2009年10月17日消息 - 9月25-26日，第十届全国乳腺癌会议暨第四届上海国际乳腺癌论坛在上海佘山隆重举行。会议期间辉瑞制药有限公司举办了卫星会，特邀国际著名肿瘤学家加拿大麦克马斯特（McMaster）大学的马克·列文（Mark Levine）教授和英国爱丁堡大学分子病理学教授约翰·巴特利特（John Bartlett），就早期乳腺癌（EBC）辅助化疗和内分泌治疗的进展作了精彩报告。

    正确认识蒽环类在乳腺癌辅助化疗中的基础地位

    蒽环类是20世纪60年代从土壤微生物中提取的一类化合物，可嵌入DNA双链并抑制拓扑异构酶Ⅱα（TOPⅡα）干扰DNA的修复。目前临床常用的蒽环类药物包括表柔比星和多柔比星，前者具有更好的安全性和更宽的治疗窗口。

    蒽环类用于EBC辅助化疗的价值自20世纪80年代以来在多项临床研究中得到了检验。MA.5研究证实对于淋巴结阳性EBC患者，CEF辅助化疗较CMF方案可将5年无病生存期（DFS）和总生存期（OS）分别显著改善10%和7%。SWOG 8897和丹麦-瑞典乳腺癌协作组研究亦显著证实，含有蒽环类的CAF和FEC60方案较CMF均可显著改善DFS。

    蒽环类辅助化疗的优势经历了长期随访的考验。2005年MA.5研究10年随访结果证实CEF组复发和死亡风险仍较CMF组分别显著降低20%和15%。EBCTCG更新的荟萃分析数据亦证实，接受含蒽环类辅助化疗者15年死亡风险较接受CMF者显著降低16%，牢固地奠定了蒽环类辅助化疗的标准地位。

    接受蒽环类辅助化疗后发生慢性心衰、白血病等不良反应较为罕见。定期随访并采用更为安全的表柔比星有助于进一步减少心脏不良反应。

    紫杉类问世后，EBC的辅助化疗进入一个新纪元，CALGB 9344/9741、PACS 01、BCIRG 001等研究证实在含蒽环类方案基础上加入紫杉类可进一步改善患者转归。近年来部分研究尝试以不含蒽环类的紫杉方案取代标准的含蒽环方案。BCIRG 006研究经4年随访未发现TCarboH方案与AC-TH方案的DFS存在显著差异，US 9735研究中每3周给药的DC方案虽较AC方案显著改善了OS，但该研究并未选择标准的剂量密集型ACT或CEF方案作为对照。今年发表的TACT研究中，含紫杉类的FEC-D方案并未较FEC或E-CMF方案显著改善DFS和OS（图1）。鉴于这些研究在检验效能、可重复性、随访期等方面存在不足，结论也有互相矛盾之处，目前尚不能认为紫杉类可取代含蒽环类辅助化疗的标准地位。
 
   

图1 TACT研究中在含蒽环方案中序贯多西他赛并未显著改善DFS

   近年来部分分子标志物研究提示，TOPⅡα扩增或缺失、HER2扩增可能对含蒽环类化疗的疗效产生影响，但此类研究的结论存在矛盾，尚不支持以TOPⅡα和HER2状态进行辅助化疗的药物选择。

    注：治疗药物缩写一览

    C：环磷酰胺 M：甲氨蝶呤 F：5-氟尿嘧啶 E：表柔比星 A：阿霉素 T：紫杉类 Carbo：卡铂 H：曲妥珠单抗 D：多西他赛

    乳腺癌内分泌治疗新进展

    依西美坦最新研究结果解读

  对于乳腺癌的内分泌治疗，不断公布的新结果逐渐证实，与既往“金标准”他莫昔芬相比，第三代芳香化酶抑制剂（AI）具有更好的疗效。

  TEAM研究是一项比较他莫昔芬和依西美坦治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者疗效和安全性的大型临床研究，2001年最初设计时主要终点为5年DFS。但2004年组间依西美坦研究（IES）结果公布，证实他莫昔芬治疗2~3年后换用依西美坦可显著改善DFS，降低局部和远处复发风险。因此，出于伦理和医学考虑，TEAM研究调整为他莫昔芬组患者在治疗2.5～3年后换用依西美坦，同时研究主要终点改为2.75年DFS和5年DFS。

    2008年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）公布的TEAM研究2.75年随访数据显示，在意向性治疗（ITT）人群中，依西美坦与他莫昔芬相比可使复发和远处转移的风险显著降低，但DFS风险无显著降低（HR=0.89，P=0.12）。进一步分析发现，他莫昔芬组患者在2.5年时已有近20%改用依西美坦治疗，到2.75年时这一比例超过50%，明显影响了比较分析的结果。而在排除ITT人群中96例未接受任何治疗患者的数据后再次分析，依西美坦组DFS风险显著降低（图2）。

    在刚刚结束的第15届欧洲癌症大会暨第34届欧洲肿瘤内科学年会（ECCO 15-ESMO 34）上，IES研究更新了随访91个月的数据，显示与他莫昔芬单药相比，他莫昔芬治疗2~3年后换用依西美坦不仅可显著改善DFS，降低局部和远处复发风险，而且能显著增加OS（HR=0.86，95%可信区间 0.75~0.99，P=0.04）（图3）。迄今为止，IES研究是唯一证实AI有OS获益的大型国际多中心临床研究。

    巴特利特教授强调，目前乳腺癌患者AI治疗的主要问题在于方案选择，是初始即使用依西美坦还是他莫昔芬/依西美坦序贯治疗，如果采用序贯治疗，何时换用依西美坦？目前乳腺癌AI治疗研究很多，但各项研究设计不尽相同，NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）对方案选择的建议为：“最适合的AI应该是其相关临床试验与目前临床情况最接近的那个。”

图2 TEAM研究中两组患者的疾病进展（排除96例从未接受治疗患者）
                  图3 IES研究91个月随访结果显示，依西美坦显著增加患者（ER+/未知）总生存率

    生物标记物在AI治疗中应用的研究

    目前多项临床研究提示雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达情况是重要的预后预测因素，PR阳性患者他莫昔芬治疗疗效更好。但对于AI治疗，无论PR表达情况如何，使用依西美坦均有受益，PR表达状态不是选择依西美坦或他莫昔芬的预测因素。

    在ECCO 15-ESMO 34上，首次公布了TEAM研究关于ER、PR表达的病理学研究结果。定量分析显示，随着PR表达量的升高，复发风险逐渐下降，对ER表达量的分析也呈相似结果。ER和PR表达增加，2.75年时复发比例下降。将淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级和年龄等危险因素与ER和PR表达状态共同分析同样提示，ER和PR表达增加，2.75年时复发比例下降，ER、PR的表达情况是独立危险因素。

    分析还发现，高危患者使用依西美坦治疗比低危患者获益更多。在ATAC、ABCSG、ARNO试验中的病理研究提示，依西美坦疗效不依赖于PR状态，而阿那曲唑似乎仅对PR阴性患者疗效显著。因此，定量分析ER和PR表达可作为选择AI的参考因素。

    巴特利特教授说，更多的关于Ki67、HER2等分子标记物的TEAM研究结果将在2009年SABCS上公布。