12月25日消息 - 2009年肿瘤学各领域有哪些重大进展，值得我们关注和温习？和我们一起来盘点一下吧，不求一网打尽、面面俱到，只求回眸之际，有所启示。乳腺癌和消化道领域进展中，有一些值得关注，如PARP抑制剂初步结果显示可治疗难治性乳腺癌，双膦酸盐显示有抑制乳腺癌的作用，乳房X线摄影筛查新推荐引发美国举国讨论，曲妥珠单抗显示可治疗HER2+晚期胃癌，吉西他滨联合顺铂可作为晚期胆管癌标准治疗方案，贝伐单抗联合化疗不能显著改善早期结肠癌无病生存等。让我们一起来关注。
 
    2009年是肺癌领域“斩获较丰”的一年，世界肺癌大会上新分期系统更新吸引了众人眼球，ASCO年会上培美曲塞维持治疗延长OS结果重拳出击，ASTRO年会上公布的早期肺癌立体定向放疗疗效不比楔形切除差引发争议，ML4-ALK基因易位可预测靶向ALK的TKI疗效等，不一而足。其他肿瘤领域进展也亦如繁花，如西妥昔单抗联合含铂化疗在头颈部肿瘤治疗中获较好疗效，贝伐单抗获批治疗胶质母细胞瘤，BiovaxID独特型疫苗可延长滤泡性淋巴瘤患者无病生存期，历时10余年的研究发现术后放疗可降低根治性前列腺癌患者转移风险等。
 
    1. 乳腺癌
 
    PARP抑制剂可使难治性乳腺癌获益
 
    今年ASCO年会上有两项研究探讨了一种新型靶向药物PARP抑制剂治疗难治性三阴乳腺癌和BRCA1和BRCA2基因缺失乳腺癌的疗效。多聚ADP核糖聚合酶（PARP）可修复肿瘤细胞内DNA损害（包括化疗药物导致的损伤），PARP抑制剂可抑制修复系统的作用，增加肿瘤细胞对治疗的敏感性，促进肿瘤细胞凋亡。
 
    美国O'Shaughnessy等报告一项Ⅱ期随机临床研究表明，与单用G/C（吉西他滨/卡铂）相比，PARP抑制剂BSI-201联合吉西他滨+顺铂可显著改善ER、PR和HER2三阴乳腺癌患者的PFS和OS，且耐受性较好。BSI-201联合化疗组和单纯化疗组患者的中位生存期分别为9.2个月和5.7个月，中位PFS为6.9个月和3.3个月。正在进行的大型临床试验将对此进一步证实。（摘要号3）
 
    Tutt等报告的另一项Ⅱ期临床研究表明，口服PARP抑制剂Olaparib（400 mg，bid）治疗晚期化疗难治BRCA基因缺失乳腺癌疗效和耐受性较好，可评估患者（9/24）的客观有效率（ORR）为38%。（摘要号CRA501）
 
    老年患者三联化疗优于卡培他滨单药
 
    三药联合化疗常导致恶心、脱发和心脏问题等不良反应，老年乳腺癌患者是否对单药治疗更为耐受？一项大型随机研究显示，标准三联化疗（环磷酰胺+甲氨蝶呤/氟脲嘧啶+多柔比星）优于卡培他滨单药治疗。在65岁以上早期乳腺癌患者中，卡培他滨单药辅助化疗效果不如标准三药化疗，两组3年无复发生存（RFS）率分别为68%和85%，OS率分别为86%和91%。三药方案不良反应较卡培他滨单药少。这一结果与研究者们预期不一致。（N Engl J Med. 2009，360: 2055）
 
    乳房X线摄影筛查有新推荐
 
    今年11月，一个美国政府医疗顾问小组对乳腺癌筛查规定所进行的例行信息更新在美国公众中间引发了轩然大波。基于对例行筛查风险和益处的最新估计，美国预防服务工作组（USPSTF）认为，女性不必从40岁开始做乳房X线摄影筛查，相反，该小组建议女性在50岁后开始检查，两年一次，甚至还建议女性不用再做乳房自检。美国各界包括医生、患者、政界均对这一指导意见均持激烈反对的态度，担心这会成为医疗保健“配给制”的前兆，保险公司因而不再报销年轻女性乳腺癌筛查费用。这种担忧终于在今年12月平息，美国参议院批准了确保医疗报销覆盖乳房X线摄影筛查和预防性筛查费用的修正案。但医疗界关于女性乳腺癌X线摄影的筛查频率仍争议不休。（《时代》周刊，2009年度十大医学突破）      
 
    Denosumab可预防骨相关事件
 
    一种即将上市的新药Denosumab可通过抑制破骨细胞的作用来治疗骨质疏松。在今年公布的两项研究中，Denosumab可降低绝经后女性和正接受前列腺癌治疗的男性的骨折发生率。2009年SABCS会议上报告了的一项研究，比较了Denosumab与唑来膦酸对于乳腺癌骨转移患者骨相关事件发生的作用。结果显示，Denosumab在延迟或预防骨相关事件发生率方面优于唑来膦酸。Denosumab是一种单克隆抗体，针对骨转换中的关键介质RANKL，抑制破骨细胞的活性，是第一个具有此类作用的药物。
 
    双膦酸盐显示可抑制乳腺癌
 
    2009年SABCS年会报告了一项口服双膦酸盐与乳腺癌发生关系的研究，在女性健康方面具有里程牌意义。
 
    既往的研究显示，双膦酸盐有保持骨健康的作用，此前会议上报告的一些研究显示，唑来膦酸或许能够使肿瘤缩小，或减少早期乳腺癌的复发。来自加州大学的Chlebowsli报告了纳入154768例绝经后女性的队列研究结果。结果显示，与不用者相比，使用双膦酸盐者乳腺癌发生率是下降的。但双膦酸盐使用者的导管原位癌的发生率较未使用者高。有研究者指出这可能是因为药物阻断了由原位癌向浸润性癌的进程。（SABCS 2009，摘要号21）
 
    2. 消化道肿瘤
 
    曲妥珠单抗改善HER2+晚期胃癌生存
 
    HER2是一种参与调控肿瘤生长的重要分子。曲妥珠单抗治疗HER2过表达乳腺癌患者的历史已逾十年，其抗癌机制即为靶向阻断HER2受体。2009年ASCO年会上公布的ToGA研究结果显示，曲妥珠单抗治疗HER2+晚期胃癌患者可显著改善生存。
 
    ToGA研究是一项国际多中心大型随机对照Ⅲ期临床研究，其结果显示，与单独使用标准化疗（氟脲嘧啶/卡培他滨联合顺铂）相比，曲妥珠单抗联合标准化疗可将HER2+晚期胃癌患者的死亡风险降低26%，中位总生存时间也获得明显延长（13.8个月 vs. 11.1个月）。
 
    既往研究提示曲妥珠单抗可增加乳腺癌患者充血性心衰（HF）风险，虽然联合治疗组和单纯化疗组患者的左室射血分数分别下降5.9%和1.1%，但联合治疗组患者平均左室射血分数维持在60%以上。ToGA研究并未显示联用曲妥珠单抗显著增加患者发生HF风险。（详见2009ASCO年会，摘要号 LBA4509）
 
    晚期胆管癌首现标准治疗方案
 
    英国研究者发现，与吉西他滨单药治疗相比，吉西他滨联合顺铂可显著改善不可切除胆管癌患者的生存，并降低疾病进展风险。至此，吉西他滨联合顺铂方案成为首个经试验证实的治疗晚期胆管癌的标准方案。
 
    该研究发现，与吉西他滨单药治疗相比，联合治疗方案不但耐受性较好，而且患者的无进展生存（PFS）率提高了30%，两组的PFS分别为8.5个月和6.5个月。同时，联合治疗患者的生存时间也延长了32%（11.7个月 vs. 8.2个月）。（详见2009ASCO年会，摘要号 4503）
 
    早期结肠癌：贝伐单抗联合化疗未有效改善无病生存
 
    美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）主导了一项首次评估贝伐单抗治疗早期结肠癌的Ⅲ期随机研究（NSABP C-008）。其结果显示，在FOLFOX方案中添加贝伐单抗并不能有效改善Ⅱ～Ⅲ期结肠癌患者的无病生存期。
 
    患者随机接受标准治疗组（FOLFOX方案治疗6个月)或试验组（先FOLFOX联合贝伐单抗治疗6个月，后贝伐单抗单药维持治疗6个月）。中位随访3年。试验组和标准治疗组患者的无病生存率分别为77.4%和75.5%，差异无统计学意义。当试验组患者停用贝伐单抗时，其带来的生存获益也随之消失。研究者认为，虽然既往研究显示，贝伐单抗治疗多种晚期癌症有效，但这是第一项评估贝伐单抗联合化疗用于辅助治疗的研究。（详见2009ASCO年会，摘要号 LBA4）
 
    新基因芯片预测结肠癌复发风险
 
    NSABP和克利夫兰医学中心的研究者共同研制了一种分子芯片，Oncotype DX芯片，并证实其提供的复发评分结果可预测Ⅱ期结肠癌患者的复发风险。
 
    根据该芯片预测结果，高复发风险患者可从术后辅助化疗中获益；相反，低复发风险者则可不必接受进一步的辅助化疗，从而使这部分患者避免了不必要治疗所带来的不良反应和经济负担。
 
    但有研究者认为，虽然该芯片提供的评分可较准确地预测结肠癌复发风险，但研究者并未对评分的效度加以验证，而这正是预测患者对标准化疗获益情况的关键环节之一。（详见2009ASCO年会，摘要号 4000）
                                            
    3. 肺癌
 
    肺癌新分期系统
 
    今年的世界肺癌大会（WCLC）上最新的IASLC肺癌分期系统正式发布，该分期系统因采用全球范围内包括20多个国家、45个中心约100，000例肺癌病例的预后资料为依据，因此更为精确全面。新的分期系统对T分期和M分期有所更新， T1细分为T1a （肿瘤直径 ≤2 cm）和T1b （肿瘤直径2 cm且 ≤3 cm），T2细分为 T2a （肿瘤直径 > 3 cm且 ≤5 cm）和T2b （肿瘤直径 > 5 cm且 ≤7 cm），以及T3（肿瘤直径> 7cm）。在旧分期中原同肺叶转移的 T4现降级至 T3 ；同侧肺不同肺叶有转移的M1降级为 T4；过去 T4中的癌性胸水、心包积液及广泛胸膜转移者则在新分期中升级为M1a。
 
    新的肺癌分期系统中N分期虽然总体未作调整，但IASLC在日本Naruke淋巴结分布图和美国Mountain-Dressler 的ATS淋巴结分布图基础上，颁布了新的淋巴结分区图谱（IASLC图谱）。与旧图谱相比，新的淋巴结分区系统更加简明、清楚。其主要不同有：（1）明确了1区-10区的上下界，从而避免了定义上的交叉重叠。（2）胸膜反折不再作为4区和10区的分界，取而代之的是影像学、内镜下及术中可见的更为可靠的解剖学标记。（3）锁骨上和胸骨切迹淋巴结在新分区图谱中被明确定义为1区淋巴结。（4）考虑到纵隔淋巴引流以右侧为主并延伸超过气管中线，故将2R区和2L区，4R区和4L区的分界由气管中线更改为气管的左侧壁。（5）根据不同区域淋巴结受累患者的预后差异，可将预后相似的淋巴结区归为“zone”。建议未来的预后分析采用“zone”的定义。新的淋巴结分区图谱对淋巴结区域的划分更为细致、精确，更有利于指导精确放疗中纵隔淋巴结靶区的勾画。
 
    EGFR突变提示吉非替尼治疗获益
 
    IPASS研究显示，吉非替尼对肺癌患者的获益基于EGFR突变状态，吉非替尼一线治疗可延缓有EGFR突变的不吸烟或少量吸烟的亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者疾病进展，对于无EGFR突变患者，吉非替尼治疗不产生类似获益。
 
    韩国国家癌症中心Lee等在WCLC年会上公布了一项Ⅲ期随机临床研究结果，该研究的入组条件与IPASS研究类似，对经选择的NSCLC患者一线给予吉非替尼或含铂双药化疗。结论与IPASS的结果相似，即只有选择EGFR基因突变的患者，行吉非替尼一线靶向治疗，才可能实现真正的个体化治疗。
 
    所有NSCLC患者在诊断时接受分子评估的时代似已到来，一线给予EGFR-TKI治疗是可以接受的，尤其是针对EGFR突变患者的优先治疗方案；根据临床特征决定一线给予EGFR-TKI的证据尚不充分，而突变状态未知的患者应接受化疗。
 
    培美曲塞有望成为维持治疗新选择
 
    今年ASCO年会上公布的培美曲塞维持治疗的多中心随机Ⅲ期临床研究证实，培美曲塞可作为晚期非鳞型NSCLC标准维持治疗，标准化疗后培美曲塞维持治疗可使总生存增加50%，且不良反应较少。去年ASCO年会上公布的该研究的初步结果显示，培美曲塞维持治疗可延迟疾病进展，培美曲塞组有较长的无进展生存期和较高的有效率。今年ASCO大会上公布的结果首次显示培美曲塞维持治疗有OS获益（13.4个月 vs. 10.6个月，P=0.012）。对于482例非鳞癌患者，培美曲塞组OS为15.5个月，对照组为10.3个月（P=0.002）。鳞癌患者似不能从培美曲塞治疗中获益（9.9个月 vs. 10.8个月，P=0.678）。非鳞癌亚型是可从培美曲塞治疗中获益的预测因素。培美曲塞维持治疗耐受性良好，无累积毒性，且给药方便，为初始治疗有效的晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。
 
    EML4-ALK基因易位：可预测靶向ALK的TKI疗效
 
    一项Ⅰ期临床研究显示，EML4和ALK基因易位可预测PF-02341066（ALK受体激酶的口服抑制剂）疗效，在19例有EML4-ALK易位的NSCLC患者中，10例获得部分缓解，需进行更大样本试验验证这些获益，是否这种获益对生存有影响，这些患者均无EGFR突变，代表了口服激酶抑制剂有显著获益的新的人群。
 
    4. 其他肿瘤
 
    晚期头颈部肿瘤：化疗联合西妥昔单抗可延长生存
 
    西妥昔单抗单药已被批准用于治疗铂类耐药的复发/转移头颈部肿瘤，其与化疗的联合治疗方案也取得较好的疗效。入组442例患者的Ⅲ期临床研究EXTREME研究就是联合治疗方案取得成功的范例。
 
    EXTREME研究显示，与单纯顺铂/卡铂联合氟脲嘧啶化疗方案治疗相比，加用西妥昔单抗可使未经治复发/转移患者的生存时间延长20%（10.1个月 vs. 7.4个月），并且使患者的无进展生存率提高46%（5.6个月 vs. 3.3个月）。联合西妥昔单抗治疗组患者常见不良反应为低镁血症、3级皮肤反应、输液反应和脓毒血症，而单纯化疗组患者较常见治疗相关死亡事件。（详见N Engl J Med. 2008, 359: 1116）
 
    FDA批准贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤
 
    2009年5月，美国FDA批准贝伐单抗单药治疗经治的胶质母细胞瘤，这是近10年来FDA首次批准治疗该病的新药。
 
    目前，已有两项研究公布了贝伐单抗治疗晚期胶质母细胞瘤的研究结果，该审批决议得以通过正是基于此。其中一项Ⅱ期研究显示，既往经替莫唑胺联合放疗治疗的患者经贝伐单抗治疗后，中位无进展生存期和中位总生存期分别为16周和31周，均显著优于目前已知的其他治疗方案，但Ⅲ研究的数据尚未获得。（详见J Clin Oncol. 2009, 27: 740）
 
    BiovaxID疫苗延长FL患者DFS
 
    BiovaxID是一种患者特异的治疗性疫苗，一项历时8年的随机Ⅲ期临床研究显示，接受BiovaxID疫苗治疗的初治滤泡淋巴瘤（FL）患者获得了44.2个月的无病生存期（DFS）；而对照组患者在对照性疫苗的治疗下DFS仅为30.6个月，即BiovaxID治疗性疫苗相对对照组将患者的DFS率提高了47%。
 
    研究者认为，因为BiovaxID疫苗是按照每一位患者的活检组织来制备的，所以该疫苗为独特型疫苗，可靶向每例FL患者表达在癌性B细胞上的独特型蛋白，因此疗效较好。而同时正常的B细胞不受影响。但研究者也指出，尚需其他研究证实BiovaxID疫苗在利妥昔单抗经治患者和其他B细胞淋巴瘤患者中的疗效。（详见2009ASCO年会，摘要号 2）
 
    前列腺癌根治术后：放疗可降低转移风险并增加生存获益
 
    既往研究显示，术后约1/3的早期前列腺癌患者可发生前列腺外的转移。Thompson等报道，早期前列腺癌患者根治术后放疗，可将远处转移风险降低29%，生存获益增加28%。
 
    该研究始于1988年，中位随访近13年。研究者发现，早期前列腺癌患者根治术后，接受放疗者的无转移生存期达14.7年，中位总生存期为15.2年；而未接受放疗者的这两项指标仅分别为12.9年和13.3年。（详见J Urol. 2009, 181: 956）
 
    癌症筛查假阳性率随筛查增加而增加
 
    CA125和经阴道超声筛查卵巢癌、胸部X线片筛查肺癌、乙状结肠镜筛查结直肠癌及PSA联合直肠指诊筛查前列腺癌是目前常规使用的癌症筛查试验。但一项评估这些筛查试验的研究发现，在实际操作中，这些筛查试验开展的次数越多，累积假阳性率越高。
 
    该研究发现，许多筛查阳性或筛查提示可疑的患者最终均被证实并非癌症患者。而综合上述四种筛查的结果，男性癌症筛查的总体假阳性率约为37%，女性的约为26%。
 
    完成14次筛查的患者中，男性和女性的筛查假阳性率分别为60%和49%，随之为明确诊断而采取的有创诊断事件发生率分别为29%和22%。研究者认为，多种癌症筛查试验在降低癌症死亡风险中能否带来获益仍不明确，医生和患者应权衡这些筛查试验的已知风险，以制定合理的个体化的筛查方案。（详见J Clin Oncol. 2008, 26: 5705）