6月13日消息 - 乳酸在乳腺癌发生和发展中发挥作用

    既往研究发现，乳腺癌的发生、发展高度依赖特定结缔组织（间质），特别是肿瘤相关成纤维细胞（CAF）。针对乳酸这一机体常见的能量代谢产物，新泽西癌症研究所（CINJ）人员在本届AACR年会上报告，乳酸可能在乳腺癌细胞及周围结缔组织的发生和发展过程中发挥作用。　

    肿瘤细胞的能量来源于血糖（葡萄糖），同时肿瘤细胞还可将葡萄糖转化为乳酸，从而造成后者在细胞内过量堆积。肿瘤细胞为了生长，须将乳酸泵出细胞外，这由一组可运输乳酸通过胞膜的蛋白质——单羧酸转运蛋白来完成。　

    研究者通过骨髓间充质干细胞（MSC）构建的实验系统，来模拟肿瘤外结缔组织产生的CAF。结果发现，CAF可去除乳腺癌环境中的乳酸，并通过提高单羧酸转运蛋白活性来使其成为能量来源。同时，CAF通过刺激肿瘤细胞的分泌以及可调节特定细胞功能的蛋白质来促进肿瘤的生长。乳酸在间质依赖性肿瘤（如乳腺癌）及结缔组织的发生、发展过程中发挥着作用。　

    研究者说：　

    该研究结果将有助于我们了解肿瘤环境中的两个重要成员——乳酸和CAF在代谢上的关系，同时为今后有关间质依赖性肿瘤治疗靶点的研究方向提供有用的信息。　

    江苏省肿瘤医院冯继锋教授：　

    肿瘤的发生发展必定伴随着肿瘤组织内微环境的改变。该研究所揭示的CAF与乳腺癌环境中乳酸的重要关系，为将来针对肿瘤赖以生存的间质开展靶向药物相关研究提供了重要依据。

    三阴性乳腺癌：化疗+抗血管生成治疗有潜力

    南伊利诺伊大学医学院拉恩（Ran）等的临床前研究发现，纳米微粒白蛋白结合紫杉醇（nab-紫杉醇）联合抗血管生成药物贝伐珠单抗或能在三阴性乳腺癌的治疗中发挥作用。　

    HCC1806-RR是用红色荧光蛋白和雷尼利亚（Renilla）荧光素酶双标记的新型三阴性乳腺癌模型。该研究针对实验小鼠乳腺上HCC1806-RR肿瘤，分别采用生理盐水、贝伐珠单抗（4 mg/kg，每周两次，共10周）、nab-紫杉醇（10 mg/kg，静脉输注）或nab-紫杉醇联合贝伐珠单抗进行治疗。　

    该研究证实了HCC-1806-RR对nab-紫杉醇/贝伐珠单抗复合体的高灵敏性：50%联合治疗组小鼠的原发肿瘤以及区域和远处转移灶完全消退；nab-紫杉醇联合贝伐珠单抗对肿瘤生长的抑制率达100%；nab-紫杉醇联合贝伐珠单抗使淋巴结和肺转移事件的发生率分别降低了50%和87%。　

    研究者说：　

    该研究提示，这种联合疗法可能改善三阴性乳腺癌患者的转归。在此基础上，针对另一种预后较差的乳腺癌亚型——炎性乳腺癌，研究者将继续开展nab-紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗的相关临床前研究。　

    江苏省肿瘤医院冯继锋教授：　

    三阴性乳腺癌是目前最难治的一种乳腺癌亚型，以非裔人群多见，因此新型三阴性乳腺癌模型将有利于筛选潜在有效的药物治疗组合，以减少临床试验的盲目性。该临床前研究将促进nab-紫杉醇/贝伐珠单抗联合治疗三阴性乳腺癌临床研究的开展，同时提高其他药物临床试验的阳性率。

 

    靶向PS抗体可逆转乳腺癌诱导的免疫抑制

    成熟树突状细胞（DC）在启动机体长期适应或免疫记忆反应中起重要作用。有研究表明，吞噬表达磷脂酰丝氨酸（PS）的肿瘤细胞的DC将不能成熟地对外部信号作出反应。本届年会上的一项美国临床前研究显示，在乳腺癌研究模型中，靶向PS抗体能逆转肿瘤诱导的免疫抑制，并产生肿瘤特异性免疫。　

    已知暴露在肿瘤血管外面的PS可成为特定靶点，而健康细胞则不表达PS。该研究发现，靶向PS抗体可通过掩蔽肿瘤细胞上的PS来逆转一系列免疫系统的抑制反应，主要包括增强吞噬作用、促进成熟、免疫刺激分子（CD40、CD80、CD86和MHCⅡ）的表达、减少抗炎细胞因子（TGFβ和IL-10）以及增加炎性细胞因子（TNFα、CCL5、IL-1β和IL-6）。此外，研究还证实，对于患乳腺癌的免疫鼠，靶向PS抗体可增强其肿瘤细胞的免疫原性。　

    目前，靶向PS抗体bavituximab治疗进展期乳腺癌、非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究正在进行中，相关数据将有望在今年发表。　

    研究者说：　

    该研究提示，肿瘤细胞可利用暴露的PS来逃避机体免疫系统的识别，而靶向PS抗体能在重新活化免疫系统的抗肿瘤反应中起关键作用。研究还发现，靶向PS抗体还可逆转暴露于凋亡肿瘤细胞上PS的免疫抑制作用，特别是逆转PS暴露引起的DC突变抑制。该发现对切除原发肿瘤后免疫系统的恢复至关重要。此外，靶向PS抗体能诱导肿瘤特异性免疫，将有望指引未来新型肿瘤疫苗的研制方向。　

    江苏省肿瘤医院冯继锋教授：　

    肿瘤的免疫治疗长期以来得到了从事肿瘤基础研究和临床专家的广泛关注，特异性免疫治疗方法在临床肿瘤治疗中的运用逐渐增多。靶向PS抗体可诱导免疫细胞介导的暴露PS的肿瘤细胞发生毁灭，同时恢复免疫系统功能以识别和阻止PS介导的免疫抑制，为调动机体内在机制杀灭肿瘤细胞的思路提供了新的佐证，将进一步推动新型肿瘤疫苗的研究和临床应用。

    常见遗传变异影响老年乳腺癌的诊断

    已知TSC1或TSC2基因突变可导致人体多个重要器官的细胞发生非癌性生长，这是结节性硬化症的遗传因素。有研究曾报道过p53抑癌基因多态性与乳腺癌诊断时年龄及遗传、环境因素之间的关系。 CINJ的研究者通过探讨TSC1及其在乳腺癌生长中的作用，证实TSC1基因DNA序列的遗传改变可能延迟老年乳腺癌女性的发病年龄，从而影响其诊断。　

    TSC1基因可通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）来调节细胞生长的信号传导通路。在这项研究中，CINJ中心评估了超过1000名妇女的血液标本中TSC1基因DNA序列的遗传改变。结果发现，一个特定的DNA改变并不影响年轻乳腺癌患者的诊断年龄，但却可能延迟绝经后妇女的发病年龄。他们还注意到，TSC1基因的这种遗传改变可能使其对绝经后妇女较低水平的雌激素更敏感，可减少细胞生长从而发挥一定的保护作用。　

    研究者说：　

    该研究将有助于我们更好地理解TSC1常见基因改变如何影响乳腺癌及其他癌症的发生风险，同时也为确定哪些患者最有可能从靶向mTOR通路治疗中获益提供了有利的研究线索。　

    江苏省肿瘤医院冯继锋教授：　　

    目前，分子靶向治疗是乳腺癌的研究热点，其中包括针对mTOR通路的治疗。这项关于TSC1基因DNA序列遗传变化的研究，将有助于开展mTOR通路靶向治疗获益人群的探索。

    探索抗肺癌药物的潜在生物标志物

    美国M. D.安德森（Anderson）癌症中心的研究者在第101届美国癌症研究学会（AACR）年会上，报告了首项以肿瘤组织的分子标志物指导肺癌靶向治疗的临床试验——整合生物标志物靶向治疗肺癌（BATTLE）试验，该试验在肿瘤患者个体化治疗及进行更有效的新药临床试验方面，迈出了重要的一步。　

    该研究纳入既往接受过 1~9次治疗的255例Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，将其随机分为4组，分别接受厄洛替尼、索拉非尼、凡德他尼或厄洛替尼+贝沙罗汀治疗。研究者应用适配随机化Bayesian统计模型，将4种药物与其特异性靶向的分子标志物或生物标志物匹配，研究终点是8周疾病控制率（DCR）。　

    研究结果显示，每一种药物对其特异性靶向的分子标志物的作用效果均优于其他三种药物。对于伴有KRAS基因突变的患者，索拉非尼治疗8周后的DCR为61%，高于其他组（32%）；而厄洛替尼、凡德他尼、厄洛替尼+贝沙罗汀则分别对伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变、血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）高表达、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）缺陷或EGFR基因扩增的患者疗效最好。在治疗8周后，46%的晚期肺癌患者疾病得到控制，高于既往研究得出的30%的控制率；患者中位总生存（OS）期为9个月，1年生存率为38%。4种药物的毒副作用轻微，仅6.5%的患者发生显著的不良反应。　

    随着试验的进行，首批入组患者的组织活检和治疗结果数据被整合进统计模型，指导新患者的药物治疗，这将有助于提高药物临床试验的成功率。Ⅱ期试验筛选出药物治疗的适宜人群，Ⅲ期临床试验只须纳入比以往试验更小的样本量，进行更快速的研究。

　

    ■点评　

    M. D.安德森癌症中心胸、头颈部肿瘤科金（Kim）教授：　

    BATTLE试验为肺癌生物标志物治疗带来了希望，即通过已获验证的生物标志物指导治疗，以改善患者生存；该试验也为以小样本研究获得更精确的结果指引了方向。试验结果的有效性须待Ⅲ期试验证实。　

    在治疗前后，肿瘤组织的分子标志物状态可能发生变化，而在治疗前后收集活检标本则为治疗方案的制订提供了依据。　

    在未来的BATTLE试验中，研究者将尝试把单药治疗和联合治疗应用于所有分期的肺癌患者，包括一线治疗，最终还将把该方法应用到个体化预防的研究中。　

    M. D.安德森癌症中心肿瘤内科洪（Hong）教授：　

    镜下结构和分期相同的肺癌可能有着不同的生物学行为，BATTLE试验是针对肿瘤分子缺陷所进行的研究。　

    M. D.安德森癌症中心胸、头颈部肿瘤科赫布斯特（Herbst）教授：　

    BATTLE试验标志着临床试验思维模式的转变，证实了基于活检、对假设的生物标志物进行临床试验是可行的。　

    M. D.安德森癌症中心生物统计学系李（Lee）教授：　

    BATTLE试验采用了适配随机化统计方法，使后续的临床试验结果能被整合进模型。　

    江苏省肿瘤医院冯继锋教授：　

    就以生物标志物检测指导NSCLC分子靶向治疗而言，目前指南所依据的临床试验大多数是回顾性研究，由于所需样本量庞大，相关的前瞻性随机研究进展缓慢。BATTLE试验采用与以往试验不同的统计模型，综合考虑既往研究结果，大大减少了研究所需样本量，缩短了研究时间，为加快新型分子靶向药物进入临床并应用于适合的人群提供了崭新的模式。

    初步临床研究结果揭示HyperAcute疫苗有益于晚期肺癌治疗

    根据美国国立癌症研究所（NCI）的一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果，一种抗表达鼠α（1，3）半乳糖基转移酶（alphaGT）肺癌细胞的抗癌疫苗（HyperAcute）可延长晚期NSCLC患者生存期。　

    该疫苗含有三种有活性的、未分化的肺癌细胞，经基因转换后均表达鼠α（1，3）半乳糖基转移酶，当带有异体组织半乳糖基的肺癌细胞进入人体时，便可触发与异种器官移植排斥反应类似的快速超急性反应，诱导患者免疫系统攻击并破坏自身体内的癌细胞。　

    该研究的Ⅰ期研究纳入17例患者，在16例可评估的患者中，6例患者的中位疾病稳定时间为34.9周，没有剂量限制性毒性或严重不良事件发生。　

    Ⅱ期研究纳入26例患者，全组中位无进展生存（PFS）期为15.5周，其中疾病稳定者的PFS期为28.1周；中位OS期为52.1周；OS期与抗α半乳糖IgG 抗体滴度的持续性相关，OS期延长与外周血单核细胞（PBMC）分泌的γ-干扰素（IFN-γ）水平增加亦相关。　

    ■点评　

    NCI贝塞斯达分部新陈代谢临床试验系莫里斯（Morris）教授：　

    该试验首次在患者身上证明，超急性肺癌免疫治疗是安全可行的，能使复治晚期NSCLC患者获得良好的生存质量。　

    江苏省肿瘤医院冯继锋教授：　

    该研究表明，利用超抗原抗体反应诱导肺癌患者免疫系统攻击、破坏自身癌细胞的免疫治疗方案安全、可行，我们期待着Ⅲ期试验能顺利进行，并获得阳性结果。最终，HyperAcute免疫治疗可能会为肿瘤患者带来生存契机。

    经常食用肉类可能增加膀胱癌风险

    M. D.安德森癌症中心的一项大规模研究结果显示，经常食用肉类，尤其是过熟烹调或高温烹调的肉类，将大大增加膀胱癌的发病危险，而且对于伴有某些基因突变的人群，该危险似有增加。　

    该研究纳入了12年间在M. D.安德森癌症中心就诊的884例膀胱癌患者和878例健康对照者，按年龄、性别和种族进行匹配，根据NCI设计的标准化问卷收集受试人群在饮食习惯方面的数据，随后按照红色肉类摄入量高低，将受试者分为4组。　

    研究结果显示，对于红色肉类摄入量最高的人群，其膀胱癌的发病危险是摄入量较低人群的1.5倍，牛排、猪排和熏猪肉的摄入使发病危险显著增加。即使是鸡肉和鱼肉，若经过度油炸也将大大增加膀胱癌的发病率。　

    肉类加工的生熟程度对发病也有显著影响。与较少食用肉类的人群相比，食用过熟肉类人群的膀胱癌发病率要高出2倍。　

    对177例膀胱癌患者和306例未患膀胱癌者进行的亚组分析显示，对于3种特定杂环芳香胺类（HCA）高摄入的人群，其罹患膀胱癌的概率是HCA低摄入人群的2.5倍。　

    进一步调查显示，对于伴有≥7种不良基因型且高摄入红色肉类的患者，其罹患膀胱癌的风险比一般人群高出近5倍。　

    ■点评　

    M. D.安德森癌症中心流行病学系吴（Wu）教授：　

    该研究再次强调了饮食与癌症的关系，证实了对于偏爱红色肉类、特别是油炸或烧烤肉类的人群，其膀胱癌的发病可能性较高；若这类人群携带有与HCA代谢途径相关的高度不良基因型，则又使发病危险增加。　

    这项研究将有助于建立一个包含了环境、饮食和基因等不良因素、综合预测癌症危险的模型，对癌症发病进行个体化预测。　

    江苏省肿瘤医院冯继锋教授：　

    该项大规模研究结果显示，HCA代谢途径基因多态性可能与红色肉类摄入量相关，对于携带不同基因型的人群，其罹患膀胱癌的风险存在显著差异。该研究为建立综合癌症风险预测模型，对肿瘤进行“早发现、早诊断、早治疗”提供了新思路。