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肿瘤

NEJM:基因突变激发新药灵感

来源:    时间:2011年12月11日    点击数:    5星

    11月15日消息 - 最新研究表明,一种实验性药物让半数肺癌患者的肿瘤都缩小了。在生命中的某个时刻,凯伦·皮赫尔(Karen Pihl)的肺细胞发生了某种潜在的致命失误。当细胞在进行分裂前DNA复制时,本是用来产生某种蛋白质的部分基因错误的连在了产生另一种蛋白质的部分基因上。这种基因失灵赋予细胞不受控制的生长能力,并最终发展为肺癌。

    现在,皮赫尔成为了一种实验性肺癌药物的临床试验对象,这种药物能特异性阻断突变带来的影响,临床试验的结果已经被发表在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上。研究显示,这种由辉瑞(Pfizer)开发的名为crizotinib的药物可以使半数受试病人的肿瘤缩小,这些病人的癌症都是由于类似的基因错误导致的。在剩余的三分之一病例中,crizotinib抑制了肿瘤的生长。

    在美国食品和药物管理局(FDA)最终批准以前,这种药物还需要进行更大规模的研究,研究人员们希望它能为约占2%-7%的携带类似该突变的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer)患者提供更有效且毒副作用更小的可替代治疗方案。传统的化学疗法会对健康细胞和癌细胞同时施加影响,导致严重的副作用。但类似这样的靶向药物只作用于癌细胞,这就意味着患者可以更轻松的接受药物治疗。

    自2004年被诊断患上了肺癌以后,皮赫尔接受了化学治疗和放射疗法,但癌症却一再复发。为了另辟蹊径,皮赫尔尝试求助位于波士顿的马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital),在那里,医生发现她的癌细胞会产生特定的基因突变,这表明该细胞容易受到实验性药物的影响。

    三个星期以后,皮赫尔接到医院通知,她被排入了即将开展的辉瑞新药临床试验的患者名单中。2009年3月,她开始服用实验性药物,并一直延续至今。“每一次扫描,肿瘤的体积都在缩小,到上一次扫描时肿瘤差不多已经看不到了,”皮赫尔说。同化疗和放射疗法相比,“对我来说,药物的副作用非常小,”她说。

    因为基因突变的累积让癌细胞的生长失控才导致癌细胞一直处于活跃状态,对于这点,科学家们早已知晓。随着基因组技术的进步,再加上基因测序和用来检测特定基因序列的微阵列越来越廉价,与癌症相关的已知基因突变数量正在迅速增加。

    这些研究表明某些肿瘤会携带基因突变这样的特殊性质,而这种性质反过来又可以为癌症的分类提供一种全新的方式。当下,针对癌细胞的检查主要是在显微镜下观察它们的形状和其他明显的性质,现在除了这种方式外,科学家们还可以利用分子工具去搜索特定的基因变异。

    为了预测病人的预后病情并选择最有效的药物去对抗潜伏在癌症病人身上特殊的分子水平错误,这样的基因标记技术正在被越来越广泛的使用。当指导生成两种蛋白质的基因被错误的结合在一起时,皮赫尔身上发生的这种特定突变产生了一种所谓的融合蛋白。突变导致一种被称为EML4的蛋白质有半数被固定在ALK受体上,这一过程是由东京大学的科学家真野广之(Hiroyuki Mano)在2007年发现的。其结果是导致受体被永久激活,“从而不断向细胞发出增殖信号,直接发展成癌症,”真野广之说。

    经过基因改造过能在肺部表达融合蛋白的老鼠会很快产生数百处癌囊肿。实际上,蛋白导致癌症的速度要比癌症关联的基因畸变要迅速得多。真野广之表示,这是癌症发展过程中的一个早期且根源性的事件。

    真野广之的研究表明,融合过程是4%到5%非小细胞肺癌(肺癌的最常见类型)亚洲患者的发病原因。在其他组别中这一频率似乎要稍低一些。而那些年轻、不吸烟且肿瘤缺乏表皮生长因子受体(EGFR)突变的肺癌患者中,融合蛋白的出现则更为常见,还有一些肺癌患者呈现出其他突变。

    当了解到真野广之关于融合蛋白的发现后,辉瑞的科学家们就设计了一种药物,可以在临床实验中去阻断ALK酶的活性。通过在马萨诸塞州总医院以及其他医院对药物进行临床试验,研究人员对EML4-ALK融合的病人迅速展开了研究。在最近的研究中,带有这种突变的82位患者中至少47位的肿瘤体积缩小,还有27位病人的肿瘤停止了生长。包括皮赫尔在内的63位病人还在服用这种药物,有些人的用药时间已经长达两年之久。和化学疗法不同的是,患者可以长期服用这些药物,除非药物已经不起作用了。现在,科学家们正准备对这种药物展开更大规模的研究。

    “大多数病人对这种药物的接纳性都相当良好,”在马萨诸塞州总医院领导这项研究的肿瘤学家尤妮斯·卡瓦克(Eunice Kwak)说,“对于那些因为治疗产生副作用的患者来说,这种药物可以让他们恢复正常的生活。”

    这项研究是科学家们第一次将目光集中于确定为早期基因的癌症患者群体上。制药企业认为这样的研究方法会让特殊药物治疗癌症的成本降低,而且还能更快速的看出效果。在上面的临床试验中,药物治疗对80%的患者都起了作用,这一比例要高出大多数癌症新药的临床试验水平,比那些未选择受试对象的试验水平更是高出许多。“结果很不一样;那些我们认为不会从这种药物中获益的病人是不会成为受试对象的,”辉瑞肿瘤临床开发部的高级主管凯斯·威尔纳(Keith Wilner)说。辉瑞正在和雅培公司一起合作开发与药物相匹配的诊断方法。

    “未来几年该药物获得FDA批准的几率非常大,批复过程也很快,”马萨诸塞州总医院癌症中心肺癌科的主任杰弗里·英格尔曼(Jeffrey Engelman)说。“届时,我们拭目以待这种药物的临床效益,今后它会帮助数以千计的病人摆脱病魔。”

    现在研究人员依然不清楚为什么这种药物对另外20%的突变癌症患者不起作用,但他们推断,这些病人的肿瘤还有其他突变,这些突变赋予肿瘤细胞抵抗能力。和其他靶向性癌症疗法临床试验的表现一样,一开始对这些药物产生积极响应的患者最终也产生了药物抗性,但抗性出现的时间波动很大;有些患者会在几年之间才表现出抗性,有些病人在几个月内就产生了抗药性。

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