9月7日消息  - 近年来，炎性肠病（IBD）患者中血液系统肿瘤的发病风险是否增加引起了越来越多的关注。

    IBD是一类不明原因的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD患者发生结直肠癌的风险较一般人群明显升高，而合并血液系统肿瘤在临床上比较罕见，相关报告主要见于IBD合并淋巴瘤、白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）等。

    IBD合并淋巴瘤

    1928年，巴根（Bargen）最早报告了IBD合并淋巴瘤的病例。IBD合并的淋巴瘤多来源于胃肠道和淋巴结，也可来源于肝、脾、胰腺、皮肤及中枢神经系统等。

    IBD合并胃肠道淋巴瘤在临床上难以发现，因其症状与活动期IBD类似。患者多有长期IBD病史，常表现为腹部可触及的包块或肠梗阻，病变好发于IBD累及部位，并且多在活动性炎症部位发生，从而提示慢性炎症可能增加淋巴瘤发病风险。IBD合并淋巴瘤的病理类型以大细胞性非霍奇金淋巴瘤多见。

    目前的研究结果倾向于IBD患者淋巴瘤的发病风险无明显增加，而使用嘌呤类似物或肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂治疗可增加淋巴瘤发病风险，但仍有待设计更为严谨的大规模研究加以证实，并明确IBD严重程度、累及范围及病程对淋巴瘤发病有无影响。

    IBD合并白血病

    1980年，法布里（Fabry）等最早报告了5例UC合并急性髓性白血病的病例。至1986年，共有23例IBD（16例UC，7例CD）合并白血病的报告。IBD平均发病年龄为30.7岁，白血病平均诊断年龄为46.3岁，所有患者IBD均早发于白血病，平均早13.8年。但近年来也有白血病早发于IBD的报告。

    由于IBD合并白血病的发病率低，已有的研究尚少，故目前尚难以判断IBD患者中白血病的发病率是否升高。

    IBD合并MDS

    MDS是一类源于髓系造血干细胞的克隆性疾病，其主要特点是骨髓病态造血，外周血细胞减少，有进展为急性白血病的风险。MDS发病率较低，普通人群发病率为（3.5~10）例/10万例。哈伍德（Harewood）等研究发现，IBD患者中MDS的发病率约为170例/10万例，远高于普通人群。但目前尚缺少大规模临床试验以明确IBD患者中MDS的发病风险是否升高。

    当IBD患者合并白细胞减少、中度以上贫血、血小板减少或三系均改变，或者常规治疗难以改善IBD肠道症状时，临床医生应想到合并血液系统肿瘤的可能；当血液系统肿瘤患者出现腹痛、腹泻或黏液血便时，应考虑合并IBD的可能，并尽早行骨髓穿刺及胃肠黏膜组织活检等，以明确诊断。

    潜在发病机制：多因素共同作用的结果

    易感基因　

    研究显示，16号染色体上含有核苷酸寡聚化结构域2（NOD2）基因为CD的易感基因。NOD2蛋白为蛋白酶体依赖的核转录因子κB（NF-κB）正常激活的重要调节因子。NF-κB在多种基因尤其是免疫系统细胞基因的调控中发挥重要作用，故NOD2基因突变是CD发生的危险因素（图）。

    另一方面，NOD2基因突变可通过对NF-κB的调控影响造血祖细胞发育，从而增加血液系统肿瘤发生风险。

    免疫异常

    IBD是一种自身免疫性疾病，越来越多的证据提示，血液系统肿瘤如MDS发病也与自身免疫有关。MDS患者体内有自身免疫性T淋巴细胞克隆性增殖，有些MDS患者淋巴细胞分泌过量白介素1（IL-1）、IL-6和TNF-α等在IBD发病中起重要作用的细胞因子。

    因此，IBD和MDS可能存在共同的免疫异常。但目前尚不清楚是共同的免疫异常导致了这两种疾病的发生，还是一种疾病导致的免疫抑制促进了另一种疾病的发生。

    免疫抑制剂

    药物治疗，尤其是免疫抑制剂和生物制剂增加淋巴瘤发病风险的研究越来越受到关注，但目前尚无药物治疗增加白血病、MDS发病风险的报告。

    染色体异常

    染色体异常在血液系统肿瘤的发生和发展中起重要作用。有研究提示，染色体异常导致IBD和血液系统肿瘤同时发生。研究者认为，染色体异常导致IBD的发生主要是通过诱导致结肠炎性单核细胞的产生来实现。这类单核细胞在肠道菌群抗原刺激下可产生大量促炎因子，并具有抗凋亡活性，从而诱导肠道内过度免疫应答，促进IBD发生。

    感染　

    血液系统肿瘤患者因中性粒细胞吞噬和杀伤能力降低而好发感染，尤其是肠道感染，这可能在IBD发病中起重要作用。

    治疗选择：造血干细胞移植具优势

    造血干细胞移植（HSCT）是根治血液系统肿瘤的最佳选择，移植后患者合并的活动期IBD多可得到缓解或治愈。

    治疗血液系统肿瘤的同时 可改善IBD症状

    有学者报告，11例IBD（7例CD ，4例UC）合并血液系统肿瘤（10例白血病，1例MDS）患者接受异体造血干细胞移植，中位随访34个月，1例死于肺部真菌感染，其余10例均存活。除1例在移植后早期有轻度CD症状外，其余患者IBD症状均得到缓解。并且完全撤除预防性免疫抑制剂后，结肠镜检查及活检未发现异常病理改变。

    治疗后远期复发情况

    也有学者报告，1例CD合并非霍奇金淋巴瘤患者接受自体HSCT，术后淋巴瘤和CD均得以缓解，但移植后8年CD复发。研究者认为，自体移植可通过免疫系统重建来长时间消除活化T淋巴细胞，但不能改变患者的易感基因和环境因素，故疾病复发。

    改善IBD症状的相关机制

    HSCT改善IBD症状可能与多种因素有关：① 移植后重建的免疫系统替代了原有导致肠道慢性炎症的异常免疫系统；② 预处理方案既有清髓性，又有极强的免疫抑制作用；③ 移植后长期应用免疫抑制剂可预防移植物抗宿主病，同时起到预防IBD复发的作用；④ 长期应用抗生素和抗真菌药改变了肠道菌群。

    自体移植与异体移植

    由于自体移植不能改变IBD的基因易感性，因而其疾病复发风险可能高于异体移植。但也有学者认为，自体移植虽不能改变患者的IBD易感性，但只要不暴露于特定的触发因素，就可维持长期缓解。