题目：尽管排除或控制基因（CYP2C19, ABCB1, PON1）多态性、不依从性、饮食、吸烟、合并用药（包括PPI）以及血小板功能先存的不同，氯吡格雷的药代动力学和药效学仍有较大差异（Clopidogrel Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Vary Widely Despite Exclusion or Control of Polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), Noncompliance, Diet, Smoking, Co-Medications (Including Proton Pump Inhibitors), and Pre-Existent Variability in Platelet Function）

目的：本文旨在研究已知基因、药物、饮食、依从性和生活方式等因素是否会影响氯吡格雷的完全吸收和代谢，从而解释氯吡格雷的药代动力学和药效学的差异。

背景：氯吡格雷对血小板的抑制存在很大的差异。抑制程度较低的患者出现主要心血管事件的风险增加。需要研究影响氯吡格雷的应答多样性的因素，来改善血小板抑制，并减少心血管事件的风险。

方法：健康受试者（n = 160；年龄在20岁至53 之间；纯合子CYP2C19 强代谢者基因型；6周内无吸烟，4周内无处方药，2周内无非处方药，72小时内无咖啡和酒精的摄入；限制活动；限制饮食）每日接受75 mg氯吡格雷，为期9天，9天后测定氯吡格雷的药代动力学和药效学终点。

结果：在稳定状态下，氯吡格雷活性代谢物（clopidogrelAM）的药代动力学变异很大（clopidogrelAM时间浓度曲线下面积和血浆浓度峰值的变异系数[CVs] 分别为33.8%和40.2%）。治疗中受血管舒张剂刺激的磷蛋白P2Y12血小板活性指数（PRI）、磷酸腺苷诱导的血小板最大聚集（MPA）和VerifyNow P2Y12血小板应答单元（PRU）也有较大差异（CVs 32%-53%）。所有已知的因素仅能解释18%的受试者间药代动力学参数差异和32%-64%的PRI、MPA、PRU差异。45%的受试者呈现出治疗中血小板高反应。

结论：尽管对已知疾病、基因多态性（CYP2C19，CYP3A5，ABCB1， PON1）、依从性、合并用药、饮食、吸烟、酒精摄入、人口统计和治疗前血小板的高反应性进行严格排除和控制，氯吡格雷的药代动力学和药效学仍有较大差异。因此，仍有未知因素造成治疗中血小板的高反应性，伴随重大心血管事件增加。

（选题审校： XX  北京大学第三医院药剂科）

本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。

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