目前，慢性HCV基因1型感染患者的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素+利巴韦林+蛋白酶抑制剂（波普瑞韦或特拉匹韦），而无干扰素的全口服治疗方案是否可用于HCV基因1型感染患者尚不明确。

来自美国Virginia Mason 医疗中心消化病研究所的Kowdley博士等对此展开研究，结果认为，抗病毒药物和利巴韦林联用的全口服治疗方案，对于初治或既往治疗无病毒学反应的HCV基因1型患者有效。该结果在线发表于2014年1月16日NEJM上。

既往研究表明，蛋白酶抑制剂ABT-450+利托那韦（ABT- 450/r），或者非核苷聚合酶抑制剂ABT-333+利巴韦林联用方案，可有效治疗HCV基因1型感染患者。添加NS5A抑制剂ABT-267可提高疗效，尤其是对于难治型患者。

本研究受试人群为既往未接受治疗，或已接受聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗但无病毒学反应的HCV基因1型感染患者，旨在评估其多种治疗方案中利巴韦林与直接抗病毒药物的有效性和安全性。

此2b期临床试验共分14个治疗亚组，571例未接受治疗或经治疗无病毒学反应的非肝硬化患者随机分配接受ABT-450/r方案或联合ABT-267、ABT-333、ABT-267+ABT-333治疗。

所有受试者至少接受一种剂量的治疗，分别治疗8周、12周或24周。除第1组外，其他所有亚组均同时接受利巴韦林治疗（根据体重确定剂量）。

主要治疗终点是治疗结束后24周时的持续病毒学应答。主要疗效为之前未接受过治疗的患者治疗8周与12周后主要治疗终点的比较。

结果显示，在先前未接受三种直接抗病毒药物+利巴韦林治疗的患者中，接受治疗8周的患者治疗后24周时的持续病毒学应答率为88％。而接受治疗12周的患者治疗后24周时的持续病毒学应答率为95％，二者差异为-7%。

所有治疗亚组的持续病毒学应答率范围为83%-100％。最常见的不良反应有乏力、头痛、恶心、失眠等。有8例患者（1％）由于不良反应而停止治疗。

研究结果认为，在此2b期临床试验中，抗病毒药物与利巴韦林联用的全口服治疗方案对于既往未接受治疗或治疗后无病毒学反应的HCV基因1型感染患者是有效的。

研究背景：

慢性HCV感染是肝硬化、肝癌和终末期肝病的主要病因。目前慢性HCV基因型1感染的标准治疗是聚乙二醇干扰素+利巴韦林+蛋白酶抑制剂（波普瑞韦或特拉匹韦）。

尽管添加蛋白酶抑制剂与应答率增加显著相关，但大约只有1/3先前接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗但无持续病毒学应答的患者，在增加蛋白酶抑制剂后产生病毒学应答。此外，这些治疗与不良反应相关，常导致治疗的早期停药。

患者特点，如宿主的遗传因素（TT基因型或IL28Brs12979860 CT）、丙型肝炎病毒1a 亚型、黑色人种或高基线病毒载量，也与较差的病毒学应答率相关。新的无干扰素治疗方案对于难治性HCV感染患者具有更好的疗效。

ABT- 450是HCV NS3/4A蛋白酶的有效抑制剂，与100mg利托那韦（ABT-450/ R）联用，可以增加ABT-450 血浆水平和半衰期，每天允许给药1次。

ABT-333是一种非核苷NS5B聚合酶抑制剂，增加直接抗病毒药物，NS5A抑制剂ABT-267， 可提高病毒学反应较差或既往治疗无病毒学应答患者的疗效。

此研究为非盲、多组研究的2b期临床试验，旨在确定 ABT-450/r、ABT-333、ABT-267与利巴韦林各种组合联用，对于既往未接受治疗或治疗病毒学应答较差的HCV基因1型感染患者的安全性和有效性。

研究发现：

①初治患者接受三种直接抗病毒药物+利巴韦林治疗12周，其失败率低于接受相同方案治疗8周的患者；延长疗程至24周仍无进一步的获益。

②与治疗12周的患者相比，治疗8周的患者复发复发率高（1/79 VS 10/80），且大多数复发患者没有耐药相关变异体，提示治疗8周可能不足以清除这些易感人群患者的HCV。治疗持续时间超过8周，并不会降低用药安全性。

③1既往治疗无病毒学反应的患者，治疗12周与24周后的24周持续病毒学应答率相似，表明12周可能是此类患者较好的治疗时长。

④即使存在与治疗反应率不佳相关的基线特征，如宿主非IL28B-CC基因型、HCV基因1a型感染、黑色人种和HCV RNA载量高基线水平，研究中的病毒学应答率仍然较高。

⑤含有较少药物的治疗方案可有效治疗HCV基因1b型感染患者，但这种可能性需要更大规模研究加以探讨。

⑥该方案可有效对抗多个病毒指标，可使既往治疗无反应的患者获益。

⑦1％的患者在研究治疗期间，以及随后的30天内发生严重不良事件；1％的患者由于药物不良反应停药，但此不良事件的初步评估要优于特拉匹韦或波普瑞韦+聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗的不良反应结果。

总之，在此2b期临床试验研究中，ABT-450/ r、ABT-267、ABT-333、利巴韦林无干扰素联合方案。与慢性HCV基因1型感染初治患者或既往治疗无反应的患者，治疗后24周的高持续病毒学应答率相关。这些数据初步表明，三个直接抗病毒药物联合利巴韦林治疗12周对于初治型或既往治疗无反应的非肝硬化患者是有效的。