肥胖(obesity)是慢性低度炎症的“策源地”，而慢性低度炎症又是2型糖尿病(胰岛素受体缺陷)、高血压、动脉粥样硬化等多种代谢性疾病的“超级元凶”。尽管肥胖本身是不是一种疾病还存在争议，但它作为许多疾病的高危因素却已得到普遍公认。

可是，对于肥胖发生的原因，目前还不完全清楚，而对于肥胖导致疾病的机制，也存在许多有待破解的难题。肥胖的定义正在受到挑战，现行的体质指数(BMI)仅考虑单位面积体重，而未考虑脂肪组织的比重，更未考虑内脏脂肪的份额，结果出现高BMI“健康”与正常BMI反而“不健康”等反常情况。

肥胖研究是治疗各种慢性病的关键，因而已成为当前关注的重点。同时，肥胖引起的代谢综合征五花八门，无所不包，因而也是分子病理学研究中的难点。以下列举最新文献并结合我们的发现，逐一盘点并具体分析肥胖及其并发症的十大“未解之谜”。

一、肥胖是进化形成的特征吗?

脂肪是体内最重要的能量贮存者，可以保障机体的抗饥御寒能力。某些冬眠动物在漫长的冬季数月不吃不喝，全靠体内贮存的脂肪提供能量。从这个角度来看，肥胖显然赋予冬眠动物一定的生存优势，没有足够脂肪储备的动物肯定不能熬过漫长的冬季。同理，其他非冬眠动物及人类在越冬季节也需要大量脂肪散热供暖。据此推测，肥胖似乎是普遍存在于人类及动物体内的一种保守的进化特征。不过，冬眠属于特殊物种的秉性，而并非人类的固有特征，因为从冬眠动物血液中分离的冬眠诱导触发剂(HIT)——丙亮内啡肽并不存在于人体中。

然而，考古证据显示人类可能起源于热带地区，而后向温带、亚热带、寒带地区逐渐扩散，肥胖特征更像是人体对环境温度的适应。这样就不难理解，为何非洲人普遍偏瘦，欧洲人胖子居多，亚洲人身材适中。但是，现代人以室内活动为主，环境温度对身材胖瘦的调节作用被弱化，人们的身材应该越来越接近。可是，实际情况并非如此。

根据“节俭基因假说”(Thrifty gene hypothesis)，在人类的进化过程中，由于食物匮乏和觅食艰难，人体是倾向于肥胖的，因为肥胖者更有机会度过饥荒而存活下来。在当今食物供应充足的情况下，节俭基因仍然在起作用，于是让人们变得越来越肥。不过，该假说并未得到普遍认同，甚至遭遇批评。

二、肥胖能遗传吗?

事实上，人的身材千差万别，但肥胖家族的后代中肥胖者比例明显偏高。研究显示，若父母双方肥胖，则子女中80%也会肥胖；父母体重正常，子女肥胖的比例就不到10%。肥胖还是一些遗传性肥胖综合征及非综合征肥胖的主要特征。在早发性肥胖患者中，7%携带含有点突变的FTO等基因。

显然，肥胖受控于食欲与代谢相关基因的多态性。据2006年统计，已发现的肥胖相关多态性基因位点已达41个。例如，携带两个FTO基因者的体重比非携带者平均多3-4公斤，肥胖风险提高1.67倍。不过，遗传因素对肥胖的贡献在不同人群中变异很大，从6%-85%不等。

这说明肥胖属于复杂的数量遗传性状，涉及的基因众多，如何甄别出关键的靶基因将是今后一段时期内肥胖基因组学研究的主要方向。

三、肥胖是吃出来的吗?

在人群中可以观察到，并不是吃得多的人就一定肥胖，也不是吃得越少就越消瘦。不过，吃与肥胖显然有着不可分割的联系，尤其是高脂、高糖饮食更有可能导致肥胖。因此，准确地说，肥胖应该是家族性肥胖遗传外加高脂、高糖饮食综合作用的结果。从代谢调控上来说，身体原本存在一套完善的饥饿与饱胀信号感受系统，从而灵活调节食欲。例如，瘦素(leptin)负责传达饱胀信号，可以让进食者食欲减退。肥胖者通常食欲旺盛，其体内的瘦素信号通路是否受到阻碍呢?

最新研究显示，营养过剩可以通过激发Toll样受体(TLR)信号及内质网(ER)应激而作用于IKKβ，从而活化NF-κB，启动巨噬细胞功能，产生促炎细胞因子，促进脂肪细胞死亡。反过来，脂肪细胞死亡能刺激促炎细胞因子合成，而促炎细胞因子又能进一步激活巨噬细胞。在此过程中，NF-κB的激活与促炎细胞因子的合成都能阻断“肥胖抑制剂”——瘦素的分泌，而瘦素信号转导通路的抑制即可导致肥胖。

有研究指出，饱和脂肪酸可能是免疫系统激活剂，肥胖者体内的自发性炎症就是饱和脂肪酸作用的结果。有人发现，饱和脂肪酸通过肝脏分泌蛋白FetA结合Toll样受体4(TLR4)发挥作用。但是，最新临床试验证据表明，饱和脂肪酸并不会提高罹患心血管病的风险。对此，还有待进一步研究。

四、先有肥胖还是先有炎症?

一般来说，饮食诱导的肥胖至少会激活瘦素通路，由此向下丘脑传达饱胀信号，从而降低食欲和减少摄食。那么，肥胖者狂吃不已是否因为瘦素通路受到阻碍呢?这就牵涉到有关肥胖的一个关键问题：究竟是先有肥胖还是先有炎症?

肥胖诱发炎症已是一个不争的事实，但炎症导致肥胖却不是定论。高脂饮食诱导的肥胖与全身性低度炎症及胰岛素抵抗有着密切关系。最新证据表明，在下丘脑中也存在类似现象，它通过破坏瘦素及胰岛素信号转导可促进体重的增加。因此，有人提出下丘脑炎症是诱发肥胖原因的假说。这个假说的新意就在于它明确区分了下丘脑炎症与肥胖诱导的炎症，而下丘脑炎症完全可能通过其他非肥胖因素诱发。

胰岛素抵抗分为生理性与病理性两种情况。当机体遇到病原体感染时，免疫系统需要消耗大量能源用以清除病原体，这时机体可通过胰岛素抵抗来降低葡萄糖同化为糖原的效率，即促进能源的消耗，削减能源的贮存。当胰岛素受体受到不同程度损害时，机体对胰岛素的敏感性就会降低甚至丧失，从而导致2型糖尿病。

五、BMI定义的肥胖一定不健康吗?

在美国，10%的BMI“肥胖者”在代谢上是健康的，他们的皮下脂肪多于内脏脂肪，肌肉份额较大，身体舒适度较高，有高胰岛素血症和轻微心血管风险，但胰岛素敏感性及血糖水平均正常。相反，8%的BMI“正常者”在代谢上却是不健康的，他们的内脏脂肪过多，伴有肌肉丢失，身体舒适度下降，患有各种慢性病，包括糖尿病、胰岛素抵抗、炎症等，心血管病及癌症风险高。

这说明用BMI定义的肥胖既有“健康”的肥胖，也有“不健康”的肥胖，无法将肥胖或正常BMI等同于不健康或健康。虽然已经有人用“体型指数”(ABSI)用来甄别肥胖或超重，但还没有一种公认的定量指标定义“不健康”的肥胖。

六、超重或肥胖为何能降低死亡率?

早有研究发现，肥胖与心脏病、冠状血管病、肾病及其他慢性病的死亡率呈反相关。研究表明，轻度肥胖(BMI 30-34.9)与死亡率无关，而超重者的死亡率明显下降。另一项研究也显示，超重或肥胖BMI比正常BMI患心血管病、糖尿病的死亡率更低。

一方面，BMI并未反映内脏脂肪所占的比重，而过多的内脏脂肪才是导致胰岛素抵抗、糖尿病、高脂血症和心血管病的真正病因。另一方面，体内贮存的脂肪可能为年老体弱者生病后提供必要的能量，以抵抗病原体入侵。另外，肥胖并伴有糖尿病者会更注重节食和锻炼，身体也就有可能恢复正常。

七、体内贮存脂肪是如何消耗的?

体内贮存的脂肪，无论皮下脂肪，还是内脏脂肪，都需要依靠脂肪细胞中的线粒体进行氧化分解。褐色脂肪组织中的脂肪细胞含有大量线粒体，因而消脂能力强。白色脂肪组织中的脂肪细胞仅有少量线粒体，因而消脂能力弱。不过，白色脂肪组织通过环境因素(如寒冷)诱导，可以转变成浅褐色脂肪组织，其消脂能力也相应提高。

如果脂肪的容量超过消脂的能力，机体就不得不利用免疫系统清除额外的脂肪，从而诱发慢性低度炎症。至于脂肪如何诱发炎症，有人认为除脂肪酸外，细菌脂多糖也是协同因素之一，目前正在收集更多的证据。

八、肥胖为何是多种疾病的高危因素?

肥胖诱发炎症是一个问题，炎症引起心血管病、糖尿病、癌症则是另一个问题。关于“炎症后遗症”的分子病理学机制，至今仍然悬而未决。显然，在此过程中存在“一因多效”现象，而阐释其间的细节正是当前研究的焦点与热点。

为何炎症可以引起那么多疾病呢?如果把炎症与氧化应激(oxidative stress)和硝化应激(nitrosylative stress)联系起来，似乎可以初步解释上述“一因多效”现象。例如，炎症信号通路相关基因可以因活性氧介导的氧化作用而发生突变，而该通路中的受体蛋白可以因活性氧与活性氮共同介导的硝化作用而失活。因此，基因突变与蛋白质修饰失活可能是炎症作为多种疾病高危因素的主要机制，有待进一步证实。

九、免疫系统为何会攻击自身脂肪组织?

当脂肪过剩而无法消耗时，身体就会误把脂肪当成“擅自闯入”的细菌或真菌等病原体，并动用细胞免疫系统(主要是巨噬细胞)予以清除。在此过程中，肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、8、18等细胞因子大量合成，由此引发全身炎症(systemic inflammation)，广泛涉及各种内皮细胞及其他器官系统。

白介素-6过去一直被认为是促炎细胞因子，但最近发现它可以抑制肿瘤坏死因子α和白介素-1的合成，表现为抗炎作用。同时，白介素-6在运动过程中也会大量产生。因此，有人认为白介素-6可能是一种“反馈”细胞因子，用于抑制过度炎症。

十、抗慢性低度炎症可以治疗肥胖吗?

避免肥胖的简单方法是保持能量收支平衡，即摄入与消耗应基本持平。因此，节食与运动是保持身材匀称的“不二法门”。对于已经出现肥胖症状的人，除了减肥之外，还必须抑制慢性低度炎症，不然会引起糖尿病、心血管病、自身免疫病、神经退行性疾病和癌症等多种炎症诱导慢性疾病。

另外，如果“下丘脑炎症导致肥胖”假说成立，那么抗炎治疗(如阿司匹林、他丁类)将是预防和治疗肥胖的必要手段。 最新研究结果显示，红细胞生成素(EPO)具有抗白色脂肪组织炎症的作用，可能是抗慢性低度炎症的潜在药物。

参考文献：

Ahima RS, Lazar MA. The health risk of obesity: Better metrics imperative. Science 2013, 341: 856-858

Alnaeeli M, et al. Erythropoitin signaling: A novel regulator of white adipose inflammation during diet-induced obesity. Diabetes 2014, Mar 19

Chawla A, et al. Microphage-mediated inflammation in metabolic disease. Nat Rev Immunol 2012, 11: 738-749

Heinrichsdorff J, Olefsky JM. Fetuin A: The missing link in lipid-induced inflammation. Science 2012, 18: 1182-1183

Pal D, et al. Fetuin A acts as an endogenous ligand of TLR4 to promote lipid-induced insulin resistance. Nat Med 2012, 18: 1279-1285

Thaler JP, Schwards MW. Inflammation and obesity pathogenesis: The hypothalamus heats up. Endocrinology 2010 151: 4109-4115