在2014年4月的《J Am Coll Cardiol》杂志中，一篇文章运用了全基因组测序的方法考察了外显子测序牵涉到药物导致的长QT间期综合征风险中罕见钾离子通道变异负担的增加。其结果为多个罕见变异易患药物导致的长QT间期综合征，特别是先天性长QT间期综合征基因。

目的：本研究旨在考察罕见变异与药物导致的长QT间期综合征（diLQTS）和尖端扭转性室性心动过速相关的假设。

背景：药物导致的长QT间期综合征与潜在的致命性尖端扭转型室性心律失常相关。罕见遗传变异对潜在的遗传框架诱发的diLQTS的作用还没有被系统地考察过。

方法：我们对65名diLQTS患者和148名药物暴露对照的欧洲人种开展全外显子测序。我们利用对罕见遗传变异（变量阈值和内核序列的检测）的分析和基因分析来识别富含diLQTS患者相关的稀有氨基酸编码（AAC）变异的基因。通过比较diLQTS患者同国家心肺和血液外显子测序项目中515个种族匹配的对照受试者，来再次分析相关性是否显著。

结果：根据内核序列的检测或变异阈值，同药物暴露对照组相比，diLQTS患者富含7个基因出现了突变（p＜0.001）。其中，研究人员采用515个外显子测序项目中的对照组，复制了与diLQTS相关的KCNE1和ACN9基因（p＜0.05）。在一个预先设定的7个先天性长QT间期综合征（cLQTS）相关的基因（编码钾通道或通道调节因子，分别为KCNE1，KCNE2，KCNH2，KCNJ2，KCNJ5，KCNQ1，AKAP9）下，37％的diLQTS患者也具有1个或更多的稀有AAC突变，而对照组中发生率为21％。

结论：综合外显子测序和遗传变异分析的结果，研究者认为KCNE1和ACN9中基因突变是diLQTS的危险因素。此外，cLQTS患者更易出现AAC的突变（其编码钾通道调节因子），证实了多个罕见遗传变异，特别是cLQTS相关基因，易诱发药物导致的长QT间期综合征。

（选题审校：闫盈盈 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）