2014年8月，发表于《J Clin Oncol》的一篇文章对HLA-DRB1*07:01等位基因作为拉帕替尼诱导的肝损伤的预测因子进行了验证。结果显示，在拉帕替尼治疗的患者中，HLA-DRB1*07:01携带者和非携带者之间在ALT升高发生率上有显著差异。HLA-DRB1*07:01等位基因携带者的风险增加了7.7%。

目的：肝损伤是一种严重的不良事件，可导致受影响的患者永久停用拉帕替尼。本研究旨在通过在人表皮生长因子受体-2阳性的早期乳腺癌中使用拉帕替尼的大型、随机、安慰剂对照试验（化学治疗后泰莉莎评估[TEACH]：早期乳腺癌女性中拉帕替尼 vs 安慰剂），验证先前证实相关的主要组织相容性复合体（MHC）作为肝损伤风险的预测因子。

患者和方法：比较了1194名随机分配到接受拉帕替尼的患者中4个MHC变异体之间发生ALT升高的频率。并对指定的MHC变异携带者和非携带者之间治疗过程中的累积ALT升高时间进行了比较。

结果：在拉帕替尼治疗的患者中，HLA携带者和非携带者之间在ALT升高发生率上有显著差异。高度相关的等位基因HLA-DRB1*07:01和HLA-DQA1*02:01（研究频率，22.4％）与病例组(n = 37)和对照组(n = 1071)中ALT升高相关（比值比为14）。在ALT升高阈值较高和在海氏法则病例中，这些相关性更强。在拉帕替尼治疗的患者中，按照美国国家癌症研究所通用术语标准判断，3度ALT升高的发生率（＞5×正常上限）为2.1％； HLA等位基因携带者的风险增加了7.7%；在非携带者中风险降低至0.5％，这与所有接受安慰剂的患者ALT升高情况相当。在拉帕替尼组ALT发病率的增加表明，1年的拉帕替尼治疗中没有达到平台期。

结论：这些结果证实了HLA-DRB1*07:01等位基因是拉帕替尼诱导的肝损伤风险增加的预测因子，也揭示了免疫病理学机制。研究中揭示的HLA相关性可以支持拉帕替尼治疗期间出现肝毒性的患者的临床管理。

（选题审校：张萌萌 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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