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血脂异常十年研究进展综述

来源:丁香园    时间:2014年10月10日    点击数:    5星

本文是NATURE杂志“DECADE IN REVIEW”系列之血脂异常,约稿作者是来自阿姆斯特丹大学学术医学中心血管医学系主任、内科学教授John J. P. Kastelein,就研究和治疗的十年进展作出简要概述。现将全文编译如下,与读者分享。

一、奠基者——他汀类药物

1994年11月16日,Terje Pedersen在美国特克萨斯州达拉斯市的美国心脏病学会科学会议上首次公布了北欧人的辛伐他汀生存研究的结果。那时,他本人并没有意识到,他的研究开创了他汀类药物治疗的新纪元。

20年后的今天,他汀类药物是应用最广泛的处方类药物,至今没有药物在对血脂异常的疗效上优于他汀类药物。如磷脂酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)、胆固醇的吸收、过氧化物酶体增殖激活受体激动剂、甲状腺素受体和尼克酸,都有毒性或者无益于预后。

然而,并非这十年来都是他汀类药物在血脂异常的治疗上一枝独秀!

二、十年进展

2003年,Boileau及其同事们在编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK9)的基因上,对家族性高胆固醇血症相关的位点进行基因定位。但Boileau等万万没想到该研究发现,可以演变成时下最有效的降脂药——循环PCSK9的单克隆抗体。

回首十年,以上两大发现极大地推动了血脂异常领域的进展!

2004年,研究的作者又进一步确定了他汀类药物在治疗心血管疾病上的重要性,使得原来的假说——LDL胆固醇越少越好——直接变成治疗上的核心原则。

Cannon及其合作伙伴通过PROVE IT研究,很有说服力地证明了:在急性冠脉综合征(ACS)之后紧急用药治疗,80mg的阿伐他汀的预后参数优于40mg的普伐他汀,这些参数包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛和血管重建。

该研究转变了ACS患者的治疗方式。如今,在大多数国家的冠心病监护室,ACS发生后直接应用80mg的阿伐他汀已经成为常规的临床途径。这个治疗策略拯救了无数冠脉疾病患者的生命,而且还有着预防复发的效果。

同样是在2004年,LaRosa及其同事所主导的TNT研究证明了:对于稳定型CAD患者,80mg的阿伐他汀剂量优于10mg。相比较于低剂量的阿伐他汀,高剂量降低了22%的主要终点(主要心血管事件的发生)。

TNT研究还可以进行许多二级研究,可以借此进一步了解他汀类药物治疗期间的肾功能变化,以及低LDL胆固醇水平的临床安全性。而且,不良临床预后的减少与几乎所有的基准患者特征的变化无关,包括LDL胆固醇水平本身的变化。

2008年,通过JUPITER试验,这些“他汀原则”也适用于一级预防的范围。Ridker等纳入了C-反应蛋白升高但没有CAD的患者作为研究对象,结果证实了:与安慰剂对照组相比,每日20mg的瑞舒伐他汀可以强有力地降低主要不良心血管事件的发生率。

而且,在其他亚组中也发现了药物的有效性,包括女性组和男性组、老年组和青年组、吸烟组和不吸烟组、有和无代谢综合征组。更重要的是,JUPITER试验的结果凸显了炎症、血脂异常和动脉粥样硬化性血管疾病之间的联系,造就了时下可选择性抗炎治疗策略的发展。

2006年和2008年分别发表了一篇调脂相关研究的文章,研究人员都应用了时下最先进的分子生物学技术。

第一个研究中,对有轻微血脂异常的志愿者皮下给予小分子寡核苷酸,即mRNA,抗载脂蛋白B-100(apoB-100),发现所有动脉粥样硬化脂蛋白的水平都有所降低。这些结果促进了小分子RNA抑制剂、mRNA抑制剂和锁定的核酸酶抑制剂(靶向血管生成素相关的蛋白3、apoB-100、载脂蛋白C-III、载脂蛋白α和PCSK9),这些都进入了一期临床或者进一步的临床研究阶段。

然而,以上所提到的都只是冰山一角,相信接下来的十年将会涌现出更多的发现。

第二个研究中,作者Stroes以及同事首次提出应用概念验证性研究对血脂异常进行基因治疗,但该文章发布时并没有引起过多的关注。基因治疗药物Glybera(Alipogene tiparvovec)可以促进餐后乳糜微粒的移除,这种颗粒可引起急性或潜在的致命性出血性胰腺炎相关的一系列综合征。

这种来自荷兰生物技术公司uniQure药物是第一种被西方国家批准用于任何适应症的基因治疗产品。

自1994年以来,与降低LDL胆固醇相关的生物学、病理学和治疗学领域都有了很大的进展。在许多协会展示的大型孟德尔随机化研究之后,才逐渐明确了CAD与载脂蛋白α、富含甘油三酯脂蛋白和残粒胆固醇之间的联系。

这些发现更新了我们对动脉粥样硬化的理解,带动了全世界的研究人员的热情,探究降低血脂蛋白的新方法。

此外,这些来自孟德尔随机研究的结果,如Nordestgaard和 Kathiresan所展示的,质疑了HDL胆固醇和CAD之间的联系,这或许可以解释为什么时下升高HDL胆固醇水平的治疗方案效果不佳。

相比之下,孟德尔随机化和干预研究都验证了降低LDL胆固醇水平的作用,起到治疗血脂异常的效果。结果,研究人员发现CETP、载脂蛋白α和富含甘油三酯脂蛋白都与动脉粥样硬化密切相关,继而探究能够安全降低这些蛋白水平还有载脂蛋白C-III和PCSK9的有效成分。

孟德尔随机化研究已然成为时下研究血脂异常治疗药物进展的整合性研究理论方法!

在过去十年的进展中,Stein及其同事在2012年发表了一篇名为“game changer”的文章。该研究发现,无论是普通脂质水平的志愿者还是有家族性高胆固醇血症的患者,抗PCSK9的单克隆抗体都有效地降低了LDL胆固醇水平,超过60%。药物所展示的如此优秀的安全性,得到了广大临床医生的青睐。

另外两个PCSK9抑制剂bococizumab and evolocumab相关的研究也得到了类似的结果,而且这三种抗PCSK9单克隆抗体也已经处于III期预后试验阶段。

从Boileau及其同事首次发现PCSK9到Stein及其同事的研究文章发表。仅仅过去了9年!这迅猛的发展能成为现实,离不开重组DNA和抗体技术的功劳。

从脂蛋白酯酶(LPL)基因的克隆到LPL的基因治疗,笔者所带领的团队花了超过25年的时间,相比之下,PCSK9为基础的技术进展上所取得的成就更加辉煌。

然而,PCSK9单克隆抗体的发现短期内对哪种患者最有好处呢?笔者有幸亲眼目睹各种可以有效降低家族性高胆固醇血症患者的LDL胆固醇水平的方法,这是一件非常振奋人心的事情。

从1986年的辛伐他汀试验到去年的RUTHERFORD研究中的evolocumab药物试验,已然实现了稳步降血脂——从9.6 mmol/l (371 mg/dl) 降到1.7 mmol/l (65 mg/dl)。

既然抗PCSK9单克隆抗体可以将LDL胆固醇降到这样的程度,已经基本上可以治愈家族性高胆固醇血症患者。实际上,虽然实现了LDL胆固醇水平的降低,但是幅度过大,甚至出现低于正常人群的情况。十年前,恐怕也没人有胆识可以预料到今日的成就吧!

三、结语

凭借以上所提到的成果,我们有理由相信在接下来的十年里,新型的小分子化学物、单克隆抗体和RNA技术将转变血脂异常的治疗方式,步入自1994年以来的第二次快速发展期。

或许在不远的将来,我们可以彻底根除血脂异常以及后续的动脉粥样硬化性血管疾病!

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