叶酸稳态基因变异与非裔美国人低华法林剂量相关
华法林主要用于防治血栓栓塞性疾病。其剂量反应关系变异很大,受许多因素影响。2014年10月,发表在《Blood》的一项美国研究发现叶酸稳态基因变异与华法林反应之间存在联系。
美国每年开具的抗凝剂华法林处方>3千万份。患者的剂量可相差20倍。剂量错误会导致严重的不良事件。华法林药代动力学和药效学基因的变异,如CYP2C9和VKORC1,不能完全解释非裔美国人中的剂量差异性。为鉴定影响华法林剂量的其他遗传因素,我们对103名使用华法林极端(≤35和≥49mg/周)稳定剂量的非裔美国人进行外显子组测序。我们发现,在叶酸稳态基因叶酰聚谷氨酸合酶(FPGS)中,低华法林剂量与族群特定调节基因,rs7856096之间存在关联性(P=1.82×10−8,次要等位基因频率=20.4%)。我们在一个由372名非裔美国人组成的独立队列中复制此关联性。他们的稳定华法林剂量代表了总剂量范围(P=0.046)。在复合队列中,将rs7856096这一变量添加到国际华法林药物遗传学联盟药物遗传学剂量算法中,导致每携带一个变异等位基因的患者华法林剂量每周减少5.8mg(P=3.93×10−5)。该变异基因与功能性因子相重叠,且与衍生于复合的国际单体型图非洲人群(N=326)的类淋巴母细胞系中的FPGS基因表达相关(P=0.01)。我们的结果为叶酸稳态基因变异与华法林反应之间的联系提供了首个证据。
(选题审校:张萌萌 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
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