近日，世界顶级医学刊物《新英格兰医学杂志》以原创性论著(Original Article)形式，发表了中国医学科学院北京协和医院为第一完成单位，与复旦大学、首都儿科研究所、美国Baylor医学院等国内外多家单位合作完成的研究成果——“TBX6基因无效变异联合常见亚效等位基因导致先天性脊柱侧凸”，首次明确了先天性脊柱侧凸的发病原因，为先天性脊柱侧凸早期诊断及遗传咨询等提供了理论依据。

先天性脊柱侧凸(Congenital Scoliosis，CS)是由于胚胎期脊柱发育异常导致的三维畸形，其发病率高达千分之一，是造成青少年残疾的主要疾病之一，具有进展快、畸形重、并发症多等特点。严重时可造成患者瘫痪及身心问题，给家庭和社会造成极大负担，并具有明显的遗传倾向。

然而，目前对于先天性脊柱侧凸的病因仍未明确，脊柱畸形在孕期及新生儿期较难发现，而在患者就医时多已出现严重脊柱畸形，只能以支具或手术来控制病情发展。因此，亟需探索先天性脊柱侧凸的早期诊断方法和有效的病因学治疗靶点。

该研究采用先进的“比较基因组杂交芯片”技术，在国际上首次解析了先天性脊柱侧凸患者的全基因组拷贝数变异，发现散发先天性脊柱侧凸患者的基因组16p11.2区域内存在大片段的DNA缺失，基因测序分析将缺失区域内的TBX6基因确认为致病基因。在机制探寻中，该研究发现TBX6基因的缺失、无义、或移码等不同形式的无效变异本身还不足以导致先天性脊柱侧凸，通常需要联合一个常见的TBX6亚效等位基因来共同致病。进一步分析病例的临床特征发现，此类突变所致的脊柱畸形在临床表型上具有高度的一致性，因而在此篇论著中首次提出了“TBX6相关性先天性脊柱侧凸”(TBX6-associated congenital scoliosis)这一概念。

这项研究不仅首次揭示了TBX6是迄今最重要的先天性脊柱侧凸致病基因，而且解释了TBX6基因致病的复合遗传机理。该研究发现高达7.5%的先天性脊柱侧凸患者存在16p11.2区域罕见变异(正常人群为3/万)这一独特现象，TBX6基因变异在先天性脊柱侧凸的贡献率可高至11%，为揭示其他复杂疾病的病因提供了新的思路，是国际骨关节疾病领域的重大突破。该研究从临床实际需求出发，揭示了先天性脊柱侧凸最重要的致病模式，为先天性脊柱侧凸早期诊断及遗传咨询提供了理论依据，是转化医学的一次成功实践。

吴南(协和)、明轩(复旦)、肖建球(复旦)、吴志宏(协和)及陈晓丽(首儿)是本论文的并列第一作者;北京协和医院邱贵兴院士和复旦大学张锋教授是本文的共同通讯作者。本研究得到了科技部、国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委和教育部等多个部门的项目资助。