心血管疾病是2型糖尿病的主要并发症，是长期慢性高血糖引起大血管和微血管病变的结果，也是导致患者死亡的主要原因。目前，2型糖尿病治疗的主要目标已转变为在良好血糖控制基础上，全面改善心血管危险因素，降低心血管疾病发病率和死亡率。为此，大多数2型糖尿病患者需要服用包括降糖药、降压药、调脂药和抗血小板药等多种药物，以解决高血糖和其他心血管疾病的危险因素。不幸的是，一些常用的降糖药物可能会诱发或加重现有的心血管疾病的危险因素，例如，噻唑烷二酮类药物和胰岛素诱导的体重增加。因此，2型糖尿病的治疗需要一种药物，除了能够维持持久的血糖控制，也能够改善心血管疾病的风险因素，防止体重增长，减少低血糖发生频率。在这方面，以肠促胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为基础上的新的治疗药物可能带来希望。

以GLP-1为基础的药物有两大类——GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂。GLP-1RA已经上市的有艾塞那肽和利拉鲁肽，皮下给药后，血浆内可达到药理浓度的药物水平。已经上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀和利格列汀4种，口服DPP-4抑制剂可以阻断DPP-4活性，延迟内源性GLP-1降解，轻度增加外周循环中GLP-1水平。这两类药物均以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素的分泌，减少胰高血糖素的分泌，因此，在降低血糖的同时低血糖事件的风险较低。这两类药物对血糖控制效果和胰岛细胞功能的影响已经广为关注，然而，基于肠促胰素的治疗可能会带来更多的获益，比如，GLP-1RA能够减慢胃排空，促进饱腹感，从而减少食物摄入量和减轻体重，而DPP-4抑制剂对体重的影响是中性。因为肠促胰素激素迅速被DPP-4降解，所以肠促胰素的这些作用可能部分是通过调节中枢神经系统(CNS)介导的。中枢神经系统相关的GLP-1对代谢的作用可能通过直接作用于大脑相关区域GLP-1受体信号传导通路，或通过局部代谢变化和周围(肝门静脉和肠)神经传入系统间接起作用。
       

已有文献报告GLP-1RA对多个心血管风险因素有有利影响，其中大部分似乎与他们的减重效果有关。由于在体内越来越多的器官系统发现存在GLP-1受体，GLP-1RA和DPP-4抑制剂可能对这些器官系统有额外作用，这些超乎降糖以外的作用被称为肠促胰素的“多效性”，特别是基于肠促胰素治疗对心血管系统的影响备受关注。在这篇综述中，我们对已经发表的临床研究结果中基于肠促胰素治疗对心血管疾病危险因素如体重、血压、血脂和心血管生物标志物的影响进行简单总结。
       

对体重、腹围和体脂分布的影响
       

整体肥胖和腹部脂肪沉积与心血管疾病风险增加相关，我们先报告基于肠促胰素药物对体重、腰围和体脂分布的作用和影响。
       

1.体重
       

总体而言，GLP-1RA对体重减少的作用显著，在一项随机对照临床研究中，艾塞那肽每天2次皮下注射，在治疗24周和52周后，体重较基线分别降低3.1kg[1]和3.6kg[2]。DPP-4抑制剂在为期24-30周的随机对照试验中对体重的影响一般是中性的，但是，当DPP-4抑制剂与二甲双胍联合应用或与磺脲类降糖药和噻唑烷二酮类药物相比时，可以观察到体重有少量下降[3-7]。头对头的研究显示，GLP-1RA降低体重的作用优于DPP-4抑制剂[8,9]。总体来说，GLP-1RA艾塞那肽bid和QW与利拉鲁肽qd对减轻体重的作用是相当的，在两个头对头的比较试验中，利拉鲁肽减低体重作用与艾塞那肽bid(利拉鲁肽组下降3.24kg，艾塞那肽bid组下降2.87kg，无显著性差异)[10]和艾塞那肽QW(利拉鲁肽组降低3.58kg，艾塞那肽QW组降低2.68kg，无显著性差异)[11]类似。后续的延长开放研究显示，GLP-1RA对体重的影响比最初的RCT研究更明显[12-15]。但是，应谨慎对待延长研究中数据结果，因为其结果可能会受到选择偏倚的影响。
       

GLP-1相关治疗减少食物摄取可能是由于胃排空延迟，胃扩张从而诱发饱腹感，也可能是GLP-1对周围和中枢神经系统作用的结果。迄今为止，仅有少数有关内源性和外源性GLP-1对人体中枢系统作用的研究。对健康和肥胖人应用正电子发射断层扫描显示，餐后GLP-1水平与大脑食欲调节神经中枢区域的活化间存在关系[16]。此外，在迷走神经切断的患者，胃排空速率减慢与肠促胰素作用下降相伴[17]。关于GLP-1RA相关治疗减轻体重的机制需要充分临床研究来阐明。
       

2.腰围
       

腰围是内脏脂肪的有效替代指标，被证明与心血管疾病的风险增加有关。但是，文献关于GLP-1相关治疗对腰围影响的报道比体重少。GLP-1RA长期治疗整体可以减少腰围，特别是与胰岛素治疗相比，GLP-1RA治疗腰围减少了2.4～2.6cm[18-20]。DPP-4抑制剂对腰围影响的报告更少，一般来说腰围没有变化[3,14]。
       

3.体脂分布
       

体重减少可能是由于体液、瘦体重或脂肪含量的改变。对于脂肪含量的改变，重要的是这种变化是否能够建立一个更有利的身体脂肪分布。很多研究采用双能X射线骨密度仪(DEXA)或腹部电脑断层扫描(CT)观察了GLP-1RA对身体成分和身体脂肪分布的影响。bunck等报道，与甘精胰岛素相比，使用二甲双胍的2型糖尿病患者艾塞那肽治疗1年后体重下降近4kg，与总体脂肪量减少相平行。而且，主要减少的是躯干脂肪(腹部脂肪)，瘦体重保持不变[20]。在利拉鲁肽对糖尿病的影响和作用(LEAD)的亚组研究LEAD-2(二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，应用利拉鲁肽0.6、1.2或1.8mgqd治疗26周)和LEAD-3(利拉鲁肽单药1.2或1.8mgqd治疗52周)中，采用DEXA和腹部CT扫描的方法，分别观察了利拉鲁肽和格列美脲(4mg或8mgqd)对身体组成的影响[21]。结果发现，与格列美脲相比，除了总体重最大减少2.4kg外，利拉鲁肽治疗组绝对总脂肪量呈明显的剂量依赖性的减少，最多减少3.5kg。腹部CT显示，所有利拉鲁肽组皮下和内脏脂肪最多分别减少9%和17%，格列美脲组皮下脂肪增加了3%[21]。在一项小规模研究中，应用金标准磁共振成像技术对身体组成进行评估，二甲双胍治疗的2型糖尿病患者联合艾塞那肽bid治疗9个月，内脏脂肪和皮下脂肪分别减少6.8%和10.6%，而联合格列美脲治疗组内脏脂肪和皮下脂肪分别增加9.0%和12.5%[22]。此外，还有一个病例报告描述了一例2型糖尿病患者艾塞那肽20gbid联合二甲双胍治疗44周，磁共振波谱(MRS)检查发现肝脏三酰甘油含量下降，同时肝酶水平下降，体重轻度降低[23]。最近的文献报告，21例饮食和二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，接受吡格列酮45mgqd单药治疗或联合艾塞那肽10gqd治疗1年，吡格列酮联合艾塞那肽治疗组肝脏脂肪含量减少61%[24]。
       

总括而言，2型糖尿病患者应用GLP-1RA治疗，可以使体重下降，腹围和体脂减少，且伴有体脂分布的有益改善。

对血压和心率的影响
       

此前在啮齿类动物的研究已经表明，GLP-1受体刺激后血压和心率的上升，既可能通过增加交感神经的中枢作用，也可能通过激活心血管系统细胞上的GLP-1受体。尽管这些现象引发人们关注GLP-1RA治疗可能的不良作用，但是，其他研究表明，GLP-1RA[25-27]和DPP-4抑制剂[28]对血压和伴盐敏感性高血压的糖尿病啮齿动物模型肾盐排泄有有益的影响。因此，大多数GLP-1RA的和DPP4抑制剂的Ⅱ期和Ⅲ期随机对照临床试验均报告了对2型糖尿病患者的血压和心率影响。
       

1.血压
       

非药物治疗的2型糖尿病单用GLP-1RA艾塞那肽[1]或利拉鲁肽[29]治疗，与基线或磺脲类药物比较，可以显著降低收缩压(SBP)和/或舒张压(DBP)约3.5毫米汞柱。联合口服降糖药或胰岛素，利拉鲁肽[30]和艾塞那肽[31-33]均显示出血压下降。但是，也有一些研究显示，GLP-1RA治疗没有额外的临床益处[34,35]。延长研究表明，长期获益可能需要治疗182周以上[36]。值得注意的是，包括2171例患者的汇总分析显示，与胰岛素或安慰剂治疗相比，艾塞那肽bid治疗6个月可以降低收缩压，基线收缩压≥150mmHg的患者血压变化的差异最大。只有少数关于DPP-4抑制剂的研究报告了对血压的影响。在一个小规模的临床试验中，给予非糖尿病的高血压患者应用西格列汀短期治疗5天，收缩压和舒张压均有小幅度的显著降低，早期(用药的第一天)和稳定期(用药的第5天)血压均降低2～3mmHg。在大规模的临床试验中，未用药物治疗和已经使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者患者，给予维格列汀24周治疗，收缩压有降低的趋势，和二甲双胍联合治疗组舒张压的降低有显著性差异。GLP-1RA相关的血压下降可能有几种机制，首先，降压效果可能与体重下降有关。Blonde等按体重变化四分位分组，评估了艾塞那肽bid治疗82周对血压的影响，结果体重减少最高的四分位数患者血压降低最多[36]。相反，在LEAD-2和LEAD-5研究中发现，利拉鲁肽治疗后血压的降低早于体重的变化，因此，体重下降只能部分解释血压的降低[18,34]。其他的可能机制包括GLP-1RA对肾脏的直接影响，产生排钠和利尿作用[25];GLP-1RA作用于血管内皮细胞引起血管扩张[25];GLP-1受体介导的自主神经系统的变化[83]等，抑或是这些因素的共同作用。
       

2.心率
       

总体而言，GLP-1RA这类药物使心率平均每分钟增加2~5次[8,10,29,30,32,34,35]，尽管心率增加比较少，但是在随机对照试验中与安慰剂或活性药物相比达到统计学意义。DPP-4抑制剂治疗不伴有心率变化，尽管这类药物可能有轻度的血压降低[8]。心率轻度增加的临床意义目前还不清楚，在随机对照试验中也没有看到心血管事件发生率增加，但仍应引起重视，因为，流行病学研究结果显示，在不同人群中心率升高均可能伴有心血管疾病的发病率和死亡率风险增加。此外，也不清楚心率的变化是否是血压降低、肾脏排钠或血管扩张的代偿结果。由于GLP-1RA可用于糖尿病治疗的整个阶段，我们应该注意对那些已经患有自主神经病变、心房纤颤或心脏衰竭的患者，GLP-1RA治疗可能会出现的不良影响。目前大多数肠促胰素相关药物均在进行大规模前瞻性心血管终点事件的研究，这些研究将有望揭示心率变化的临床意义。同时，也需要进行人体研究阐明心率变化的潜在机制。

总之，Ⅲ期随机对照临床试验获得的充分证据显示，GLP-1受体激动剂艾塞那肽bid、艾塞那肽QW和利拉鲁肽不仅有一致的降血压效果，但也可以增加心率。DPP-4抑制剂尽管没有看到对心率的影响，对血压影响的数据也比较少。还需要进一步研究心率变化的临床意义和可能机制。