全基因组测序预测结核分枝杆菌的药物敏感性和耐药性
2015年10月,发表于《Lancet Infect Dis》的一项回顾性队列研究使用全基因组测序预测描述了结核分枝杆菌的药物敏感性和耐药性。
背景:药物的耐药性的鉴别仍然是消灭肺结核的一大障碍。药物敏感性表型检测缓慢且昂贵,而商业基因检测仅能筛查常见的耐药决定性突变。对于所有结核病治疗一线和二线药物,我们使用全基因组测序来定义能够预测耐药性或敏感性的常见和罕见突变。
方法:2010年9月1日~2013年12月1日,我们对包含2099个结核分枝杆菌基因组的训练集进行测序。在从药物耐药性科学文献中选出的23个候选基因中,我们将基因突变分为与耐药无关突变(良性)、耐药决定性突变或未定性突变三类。然后,我们在一个独立的包含1552个基因组的验证集中评估了这些特征预测药物敏感性表型的能力。我们用相似的选择压力寻找候选基因以外的耐药决定性突变来解释其余的耐药表型。
结果:我们定义训练集中的120个突变为耐药决定性突变,772个为良性突变。通过这些确定的突变,我们能预测验证集中89.2%的表型,平均敏感性为92.3%(95% CI,90.7~93.7),平均特异性为98.4%(98.1~98.7)。10.8%的验证集表型不能预测,这是因为存在未定性突变。通过计算机(in-silico)比较,描述特征的耐药决定性突变比三线探针检测中使用的突变具有更高的敏感性(85.1% vs 81.6%)。非候选基因中,按照相似的选择压力没有鉴别出额外的决定性突变。
解释:广泛的基因突变谱使得全基因组测序的数据可以用于预测药物耐药性和易感性,也可以用于鉴别不能通过基因预测的药物表型。该方法可以整合到常规的诊断工作中更早报告药物的耐药性,并逐步淘汰药物敏感性表型检测。
(选题审校:顾歆纯 编辑:吴刚)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
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