对于镰状细胞性贫血和经颅多普勒超声（TCD）血流速度高的患儿，常规输血能有效预防原发性卒中，但必须无限期进行下去。而羟基脲治疗该类患者疗效尚未明确。2016年2月，发表在《Lancet》的TWiTCH研究表明，对于高风险TCD流速异常并接受过至少1年输血，且无MRA确定的严重血管病变的镰状细胞性贫血患儿，羟基脲能替代长期输血来维持TCD血流速度，并有助于预防原发性卒中。

背景：对于镰状细胞性贫血和经颅多普勒超声（TCD）血流速度高的患儿，常规输血能有效预防原发性卒中，但是必须无限期进行下去。这种情况下，羟基脲的有效性是未知的，因此研究人员进行了该TWiTCH试验，旨在比较羟基脲和标准输血的有效性。

方法：TWITCH试验是一项在美国和加拿大的26个儿童医院和健康中心进行的多中心、3期、随机、非盲、非劣效性试验。本试验纳入的儿童均为4～16岁的TCD血流速度异常（≥200cm/s）的镰状细胞性贫血患儿，但这些患儿无严重血管病变。筛选后，符合条件的参与者按照1:1的比例随机分配至继续标准输血组（标准组）和羟基脲组（替代组）。随机分组在一个中央网站进行，并用四个区块进行分层，使用自适应随机化方案平衡基线年龄和TCD流速等协变量。本研究是非盲的，但是TCD检查结果的阅读是由对治疗分组和继往TCD结果盲的研究人员集中进行的。分配至标准治疗组的患者每月继续接受输血治疗至维持30%或更低的镰状细胞血红蛋白，而替代组的患者开始以20mg/kg/天的剂量口服羟基脲治疗，并逐渐增大至每名患者的最大耐受量。自随机分组后，治疗持续到24个月。主要研究终点是根据广义线性混合效应模型计算的24个月时的TCD血液流速，其非劣效性边界设置为15cm/s。对意向治疗人群进行了初步分析，对所有接受至少1个剂量治疗方案患者的安全性进行了评估。

结果：2011年9月20日～2013年4月17日，总共有159名患者知情同意并纳入到TWITCH试验中。121名参与者通过筛选，然后随机分配至治疗组中（输血组61人，羟基脲组60人）。首次计划的中期分析即表现出了非劣效性，发起人终止了研究。标准输血组和羟基脲组的患者，最终的基于模型的TCD流速分别为143 cm/s（95% CI，140～146）和138 cm/s（135～142），差异为4.54（0.10～8.98）。本试验符合了非劣效性（P=8.82×10−16）和事后优越性（P=0.023）。对研究设计盲的调查者确定的29个新的神经系统事件中没有鉴别出卒中，但每组都出现了3例短暂性脑缺血发作。磁共振脑成像和血管造影（MRI和MRA）显示，两组均无新发脑梗死，但标准输血组出现1例血管病变加重。羟基脲组有9名（15%）患者发生了23个严重不良事件，而标准输血组有6名（10%）患者发生了10个严重不良事件。两组最常见的严重不良事件均为血管闭塞性疼痛（羟基脲组：5名（8%）患者发生了11个事件；标准输血组：1名（2%）患者发生了3个事件）。

结论：对于高风险的TCD流速异常且接受过至少1年输血并无MRA确定的严重血管病变的镰状细胞性贫血患儿，羟基脲治疗能替代长期输血来维持TCD血流速度，并有助于预防原发性卒中。

试验注册：clinicaltrials.gov识别码：NCT1425307。

英文链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26670617

（选题审校：何娜 编辑：吴刚）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：在本期杂志的comment中，首先肯定了羟基脲替代常规输血治疗的经济性，将会给患者带来很大的便利，但同时也提到了开始使用羟基脲后利用超声多普勒血流速度预测卒中风险的合理性有待考证，在试验中并没有体现出来卒中发生的差异。）