主诉

胃癌根治术后，2周期化疗第28天。

现病史

患者，老年男性，因上腹部隐痛1月余，疼痛以剑突下明显，为持续性隐痛，空腹明显，行胃镜符合胃腺癌。2个月前在全麻下行远端胃癌根治术。术后病理：（胃）溃疡型中～低分化腺癌（切面积：4c m×0.5c m），浸透浆膜，上切线及下切线均未查见癌；小弯侧淋巴结（6／6枚）及大弯侧淋巴结（10／11枚）均查见转移癌。1个月前行下腔静脉滤器置入术，手术过程顺利。胃癌术后已行2周期的OX（奥沙利铂＋卡培他滨）方案，本次入院为行第3周期化疗。

既往史

既往体健。

家族史

配偶及1 子2 女均体健。否认家族成员有重大传染病及遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地及疫区居住史。饮酒20 余年，每日600g，不吸烟。

既往用药史

华法林。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：老年男性，神志清，精神可。发育正常，营养中等，自主体位。

生命体征：T 37﹒3℃；P 90次／分；R 23次／分；BP 130／88mmHg；

身高163c m；体重65kg；体表面积1.68m2；KPS 90分。

皮肤：全身皮肤、黏膜无黄染、皮疹及出血点。

五官：头颅外形正常、巩膜无黄染、双侧瞳孔等大等圆、对光反应存在。耳鼻检查无异常。口唇无发绀、伸舌居中、咽部无充血、扁桃体不大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺未触及肿大。

胸部：胸廓对称无畸形，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音。

心脏：心率90次／分，律齐，各心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，下腹正中可见一长约15c m 纵行手术瘢痕，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。

四肢：双下肢中度水肿，右侧为重，无皮肤发红，无触痛。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒凝血指标

PT 37﹒4秒；I NR 3﹒05。

2﹒肝功生化

唾液酸895mg／L；白蛋白28.7g／L；钠128mmol／L。

3﹒肿瘤标志物

CEA 25﹒32ng／ml；CA125 269﹒20U／ml；CA199 5﹒35U／ml。

4﹒B 超示

下腔静脉滤器置放术后所见。

5﹒强化CT 示

①符合胃癌术后化疗后改变。②心包积液、双侧胸腔积液、双下肺肺不张。

【入院诊断】

1﹒胃癌术后化疗后（p T4aN3bM 0，ⅢC 期）

2﹒下腔静脉滤器置入术后

【诊疗经过】

入院后查凝血五项、肝功生化、肿瘤标志物等相关检查。依据检查结果，调整华法林的用量由1.875mg po qd 至1.25mg po qd。院外出现低蛋白、低钠症状。给予对症支持治疗。与上周期化疗之前的肿瘤标志物相比，CEA 由59.18ng／ml 降到25.32ng／ml；CA125 由501.50U／ml 降到269.20U／ml；CA199 由5.92U／ml 降到5.35U／ml，化疗方案有效。拟行第3周期原（OX）方案化疗。

奥沙利铂200mg ＋5%GS 250ml ivdrip d1

卡培他滨片2.0g po am（上午），1.5g po p m（下午）d1～14

华法林1.25mg po qd

白蛋白10g ivdrip qd

胸腺五肽2mg ＋NS 250ml ivdrip qd

多烯磷脂酰胆碱20ml ＋5%GS 250ml ivdrip qd

核黄素磷酸钠15mg＋NS100ml ivdrip qd

10%NaCl 30ml ＋NS 100ml ivdrip qd

维生素B630mg po tid

结束化疗时，嘱患者出院后继续服用卡培他滨片2.0g po am，1.5g po p m直到第14天，期间注意复查血常规。出现骨髓抑制时使用粒细胞集落刺激因子。继续口服华法林，注意复查凝血五项，根据PT 和I NR 值及时调整华法林的用量。

【出院诊断】

1﹒胃癌术后化疗后（p T4aN3b M0，ⅢC 期）

2﹒下腔静脉滤器置入术后

病例特点与诊断要点

1﹒病史

老年男性，胃癌术后2月余，右下肢肿胀1月余，2周期化疗第28天。为行下周期化疗而入院。

2﹒查体

腋窝淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低，未闻及明显干性啰音。心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，下腹正中可见一长约15c m 纵行手术瘢痕，愈合好。全腹无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢中度水肿，右侧为重，无皮肤发红，无触痛。

3﹒辅助检查

（1）B 超检查：下腔静脉滤器置放术后所见。

（2）上腹部强化CT 检查：①符合胃癌术后化疗后改变。②心包积液、双侧胸腔积液、双下肺肺不张。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒化疗方案评价

患者为左锁骨上、纵隔、腹膜后淋巴结转移（胃）溃疡型中～低分化腺癌，依据2010年《NCCN 胃癌临床实践指南（中国版）》：如转移性或局部晚期肿瘤（不推荐进行化放疗时）可选用奥沙利铂加氟尿嘧啶类方案。奥沙利铂是第三代铂类药物，血液毒性较轻，无肾毒性，并且与顺铂无交叉耐药性。卡培他滨是一种口服嘧啶类药物，它能够在细胞内转化为5‐FU。与5‐F U 相比具有副作用小、安全性好、不需进行深静脉置管，模拟5‐FU 持续泵入的体内药动学特征，临床应用方便等特点。因此卡培他滨和奥沙利铂联合方案安全性好。REAL‐2 和ML17032 两项Ⅲ期试验比较了卡培他滨与5‐FU 治疗胃癌的疗效和安全性。关于REAL‐2 和ML17032 试验的分析结果显示，两组的无进展生存期未观察到差异，但与664例接受含5‐FU 联合方案治疗的患者相比，654例接受含卡培他滨联合方案治疗的患者的生存期获得了改善。依据NCCN 指南，综合考虑该患者淋巴结转移、化疗药物的毒副作用、患者的年龄等多种因素，该患者选OX 方案（奥沙利铂＋卡培他滨），可视为合理。

2﹒卡培他滨相关手足综合征

卡培他滨是5‐FU 的前体，经小肠吸收后，通过三重酶活化反应转化为5‐FU。由于肿瘤内TP 酶活性明显高于正常组织，卡培他滨优先在肿瘤组织中生成5‐FU，尤其化疗不敏感的缺氧区活性更高，因此该药对肿瘤细胞有选择性作用，在最大治疗剂量时仍能耐受良好。其常见副作用为手足综合征、腹泻、白细胞减少、乏力及口腔炎。

手足综合征（手掌‐足底感觉迟钝或化疗引起肢端红斑）（图3‐1）是一种皮肤毒性反应（中位出现时间为79天，范围从11～360天），严重程度为1～3 度。1度手足综合征定义为手和（或）足的麻木、感觉迟钝／感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和（或）不影响正常活动的不适；2 度手足综合征定义为手和（或）足的疼痛性红斑和肿胀和（或）影响患者日常生活的不适；3 度手足综合征定义为手和（或）足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和（或）使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。如果出现2 或3 度手足综合征应中断使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1 度。发生过3 度手足综合征后，以后再使用卡培他滨剂量应减低。

图3-1 手足综合征

对于卡培他滨相关性手足综合征的原因，一种观点认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶高表达和二氢嘧啶脱氢酶低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成手足综合征发生率的增加；另一种观点认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成手足综合征的原因；也有观点考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶过表达有关。另外有假设认为是5‐FU 的特殊代谢产物而并非5‐FU 本身导致了这一毒性，这也解释了为什么卡培他滨易引起手足综合征而氟尿嘧啶、替吉奥等却不常见。为预防卡培他滨的手足综合征，可同时口服维生素B630mg po tid。

3﹒深静脉血栓的治疗

肿瘤患者的静脉血栓栓塞性疾病（VTE）发病率较普通人群高出5倍，是肿瘤患者继肿瘤以外的第二位主要死亡原因。此患者胃癌术后1个月后再行下腔静脉滤器置放术，说明恶性肿瘤与血栓形成关系密切。血栓形成是目前癌症患者最常见的并发症，下肢深静脉血栓又是最常见的栓塞并发症。恶性肿瘤引起血栓形成的机制有多方面，发病机制较为复杂，与血流减慢和血液高凝状态、血管壁内皮细胞损伤等因素有关。恶性肿瘤本身不同时期高凝状态的变化可能对血栓形成起到了关键作用。因此，动态持续观察患者凝血和纤溶系统分子标志物水平的改变，对血栓形成高危患者及早进行药物性干预，对于延长患者生存期、降低死亡率有重要意义。

华法林为口服香豆素类抗凝药，广泛应用于防治血栓栓塞性疾病和心脏瓣膜置换术后抗凝，其有S‐华法林和R‐华法林两种异构体，主要在肝脏经细胞色素P450 酶（CYP）系统代谢。其中S‐华法林经同工酶CYP2C9 代谢，而R‐华法林除经CYP3A4 和CYP1A2 代谢以外，尚有非酶介导途径代谢。华法林治疗剂量根据PT 或I NR 来调节，其抗凝作用受多种药物及饮食等因素影响。此患者用的是XELOX 方案，其中奥沙利铂的代谢被认为是非CYP 酶降解的结果，目前亦尚无证据表明CYP 介导其生物转化过程。卡培他滨尽管上市前药物体外研究未发现卡培他滨及其代谢产物对CYP 活性具有抑制作用，但临床上屡见长期规律服用华法林患者在卡培他滨化疗期间发生严重出血事件，迄今为止已有卡培他滨与华法林因药物相互作用致临床明显出血的病例报道。卡培他滨与华法林之间药物相互作用机制尚未明确，目前认为可能与卡培他滨抑制CYP2C9酶活性有关。Camidge 等评价卡培他滨对华法林的药动学和药效学影响，发现合用卡培他滨后S‐华法林的曲线下面积较化疗前增加57%，消除半衰期延长51%，而对R‐华法林的药动学影响甚微。提示卡培他滨可能抑制CYP2C9 活性，从而减少S‐华法林代谢，导致其抗凝活性增加。因此，长期服用华法林的患者在用卡培他滨化疗前后及用卡培他滨时应当检查或监测PT（凝血酶原时间）和I NR（国际标准化比值）。

【药学监护项目】

1﹒血常规

卡培他滨可引起3 或4 度中性粒细胞减少、血小板减少或血红蛋白降低。因此，出院后口服卡培他滨的同时务必每周至少复查1次血常规。

2﹒凝血监测

患者因患双下肢深静脉血栓而长期口服华法林，华法林抗凝作用又受多种药物及饮食等因素影响。嘱咐患者不要随意添加药物，以及不要改变饮食习惯。出院之后，每周1次监测I NR。如果I NR 值在合适的范围，就维持目前剂量；如果超出范围，就需要调整剂量。一般情况下，华法林的增减在1／4片。

3﹒神经系统毒性反应

奥沙利铂的剂量限制性毒性反应是神经系统毒性反应。奥沙利铂的神经毒性主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木，急性咽喉感觉障碍导致呼吸、吞咽困难，遇冷后症状加重。临床药师应提醒第1次接受奥沙利铂治疗患者用药期间应避免冷刺激，不得进食冰冷食物或用冷水漱口，手足尽量减少接触冷水，注意保暖。

4﹒手足综合征

注意患者是否出现手足麻木、感觉迟钝、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水疱等不良反应，同时嘱咐患者避免手足的频繁摩擦和过度受压，并避免进行较重的体力劳动和激烈的运动。注意穿宽松、舒适的鞋子，加强足部皮肤护理。

5﹒口腔炎

检查患者口腔黏膜情况，早发现口腔炎及口腔溃疡，尽早给予核黄素磷酸钠等药物进行处理。发现口腔炎的患者要注意是否合并真菌感染，若有可疑真菌感染，即予咽拭子培养，给予抗真菌药物。

6﹒给药说明

（1）卡培他滨需分早晚2次，饭后半小时吞服，连用2周，间歇1周，3周为1疗程。为预防卡培他滨引起的手足综合征，要同时口服维生素B630mg tid。

（2）卡培他滨可增强华法林的抗凝作用。为避免因华法林的抗凝作用增强而导致严重出血事件的发生，在院外继续服用卡培他滨，并使用华法林的患者，需要密切监测PT 和I NR。

（3）奥沙利铂应溶于5%葡萄糖溶液250～500ml 中（以便达到0.2mg／ml以上的浓度），持续静脉滴注2～6小时。不能用盐溶液配制和稀释。输完奥沙利铂后，需冲洗输液管。

（4）用浓氯化钠纠正低钠血症时滴注速度应缓慢，快速滴注而纠正过快，可引起脑桥的脱髓鞘病变，表现为数天后发生行为异常、意识障碍等现象。浓氯化钠处理的同时应增加饮食或补液中钠的补充。

思考题

长期服用华法林的患者应注意哪些事项？

华法林为口服抗凝药，可以通过抑制凝血因子的活化，抑制血栓形成，限制血栓的扩大和延展。不仅抑制在陈旧性血栓的基础上形成新的血栓，同时抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已形成血栓的清除。因此，华法林被广泛应用于人工心脏瓣膜置换术后、房颤、脑卒中再发、深静脉血栓的长期抗凝治疗和预防。长期服用华法林患者，需要注意以下事项：

（1）正确服用华法林：需要每天在同一时间服药，忘记服药之后4小时内应当补上，超过4小时勿补服，第2天继续正常用药，不能因为忘记服药而在第2天加倍用药。

（2）定期检查凝血功能：口服华法林必须根据国际标准化比值（I NR）调整剂量，以达到合适的抗凝水平，保证用药的安全和有效。开始监测抗凝指标的间隔为每周1次，平稳后改为每2周1次，而后1个月1次，逐渐加长时间间隔，但间隔最好不要超过3个月。

（3）了解华法林的不良反应：华法林最常见的并发症是出血和血栓。剂量过量易致出血，剂量不足易致血栓，只有定期监测，及时调节剂量，才可以降低此类风险的发生。

（4）保持饮食结构的稳定：西蓝花、海藻、动物肝脏等食物可以降低华法林抗凝作用；葡萄柚、芒果、龟苓膏可以增强华法林的抗凝作用。所以，不经常食用的水果和蔬菜要小心。

（5）注意其他药物对华法林的影响：地西泮、苯巴比妥、西洋参等药物可以降低华法林抗凝作用；乙酰氨基酚、西咪替丁、克拉霉素等药物可以增强华法林的抗凝作用。所以不能随意增减其他药物。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：155-162
出版：人民卫生出版社