病例介绍
主诉

左肺鳞癌术后7年余复发，2周期化疗后6月余。

现病史

患者，男性，71岁。于7年前行左肺上叶切除术，术后病理示高分化鳞状细胞癌，呈早期浸润（在固有膜内），切缘及送检淋巴结均为阴性，未行辅助治疗。1年后复查CT 示可疑纵隔淋巴结转移，行局部放疗（剂量不详）。8个月前复查CT 示符合左肺术后放化疗后复发并左锁骨下、纵隔、腹膜后淋巴结转移，给予2周期吉西他滨（1.6g d1，8）＋卡铂（400mg d1）方案化疗，评价疗效为PR，患者自行中断治疗。半个月前，患者出现左侧胸背部疼痛，骨显像未见明显异常，颅脑MRI 示未见明显异常；胸腹强化CT 示淋巴结转移数量及胸腔积液均较前增加。

本次入院情况：患者于半个月前自觉双侧胸背部疼痛，呈阵发性，疼痛较剧烈，伴恶心、偶有呕吐。近1周，疼痛加重，于外院使用药物控制不理想（羟考酮控释片）。食欲缺乏、睡眠因疼痛受影响。为进一步治疗入院。

既往史

既往体健。

家族史

母亲死于食管癌，哥哥死于肝癌。

个人史

吸烟史40 余年，40支／天，戒烟8年；饮酒30年，无规律。

既往用药史

吉西他滨（1.6g d1，8）＋卡铂（400mg d1）共2周期；

羟考酮控释片20mg q12h。

过敏史

对“青霉素”过敏。

【体格检查】
一般状况：男性，71岁，发育正常，神志清，精神可，查体合作。

生命体征：T 36﹒3℃；P 100次／分；R 26次／分；BP 125／87mmHg；

身高175c m；体重60kg；体表面积1.75m2；KPS 80分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。左锁骨上可及一质硬肿大淋巴结，2c m×1c m 大小，固定。右锁骨上、颈部及腋窝淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，左侧胸背部可见一长约20c m 斜行手术瘢痕，左肺呼吸音低，未闻及干、湿性啰音，余未见异常。

心脏：心前区无隆起，心率100次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，无腹壁静脉曲张。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】
1﹒血常规
正常。

2﹒肝功生化
Na 132﹒4mmol／L；Cl 94﹒6mmol／L；渗透压263Osm。

3﹒心电图
正常心电图。

4﹒肿瘤标志物
CA125 132﹒4U／ml；CEA 6﹒11ng／ml；CYFRA211 17﹒99ng／ml；NSE 346﹒7ng／ml。

5﹒尿常规
酮体（＋）。

6﹒胸部CT
左肺癌术后：左侧锁骨上、纵隔、腹腔及腹膜后淋巴结转移，均较前片增大；左侧胸腔积液，较前片增多；心包积液；双肺放射性肺炎；右肺下叶点状高密度灶较前片无变化。腹部B 超示胆囊多发结石并慢性胆囊炎。

【入院诊断】

1﹒左肺鳞癌术后放化疗后复发并左锁骨下、纵隔、腹膜后淋巴结转移（Ⅲ期）
2﹒放射性肺炎
【诊疗经过】
患者半个月前出现双侧胸背部疼痛，呈阵发性，疼痛较剧烈，伴恶心、偶有呕吐。近1周，疼痛加重，既往药物控制不理想。食欲缺乏、睡眠因疼痛受影响。为进一步治疗入院。入院后给予完善相关辅助检查，以对症镇痛治疗为主，同时辅以营养支持药物和免疫调节药物。患者自发病以来，精神尚可，食欲差，大小便正常，体重减轻约2kg。

 

患者镇痛治疗过程如下：

经过持续剂量滴定，患者疼痛评分为1～2分，未再出现暴发痛，最终用药方案如下：

芬太尼透皮贴剂25.2mg 外用q72h

氟西汀分散片20mg qn

加巴喷丁200mg q8h

剂量滴定中，患者出现暴发痛时，给予相当于24小时总剂量为10%～20%的即释阿片类药物以缓解疼痛。治疗过程中，患者未再出现严重恶心呕吐，曾陆续出现便秘、一过性高血压、水肿等不良反应，给予相应对症治疗。至出院前，患者一般情况可，未出现暴发性疼痛，未再有胸闷憋喘。听诊双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音，病情好转出院。该案例通过对患者的疼痛评估与用药调整，最终达到控制疼痛，且不良反应可耐受的目标。

【出院诊断】
1﹒左肺鳞癌术后放化疗后复发并左锁骨下、纵隔、腹膜后淋巴结转移（Ⅳ期）
2﹒放射性肺炎
病例特点与诊断要点
1﹒病史 左肺鳞癌术后7年余复发，2周期化疗后6月余。

2﹒查体 左锁骨上可及一质硬肿大淋巴结，2c m×1c m 大小，固定。左侧胸背部可见一长约20c m 斜行手术瘢痕，左肺呼吸音低，未闻及干、湿性啰音。余无异常。

3﹒7年前行左肺上叶切除术，术后病理示高分化鳞状细胞癌，呈早期浸润（在固有膜内），切缘及送检淋巴结均为阴性。

4﹒术后1年复查CT 示可疑纵隔淋巴结转移，行局部放疗（剂量不详）；8个月前胸腹强化CT 示淋巴结转移数量及胸腔积液均较前增加。

5﹒患者1周前出现双侧胸背部疼痛加重，呈阵发性，疼痛较剧烈，伴恶心、偶有呕吐，影响睡眠。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒治疗过程中镇痛药物的选择
患者入院疼痛评分为重度，在疼痛的药物选择和剂量滴定的过程中，症状反复。联合使用了阿片类、抗惊厥类、抗抑郁类、镇静类药物，依据患者用药后主诉，临床医师和药师对药物治疗效果加以判断并据此进行剂量滴定，最终疼痛控制较为满意，评分1～2分。

该患者为肺癌术后复发广泛转移，疼痛部位集中在胸背部两侧（＋），右侧切口附近为重，为持续性胀痛。根据患者的疼痛部位考虑有可能是术后神经损伤造成的神经病理性疼痛，并且患者在加巴喷丁首次加量后收到较好疗效；但神经病理性疼痛的特点为灼痛、刀割样痛或电击样痛，患者自诉为胀痛，特点与之不符。根据患者目前疾病的发展、肿瘤的转移情况，以及患者所描述的疼痛类型更接近于伤害感受性疼痛。患者既往病史与目前情况决定了其疼痛类型的复杂性，不能排除两者混合性疼痛。患者由于院外已使用羟考酮，为第三阶梯镇痛药，疼痛控制差，故不再考虑降阶梯用药。基于混合性疼痛的临床评估，既往使用羟考酮镇痛效果不佳后，考虑可增加剂量，同时加用加巴喷丁对抗神经病理性疼痛。

在使用羟考酮的剂量滴定过程中因出现严重的消化道反应，通过剂量换算更换为等效的芬太尼贴剂。成人癌痛指南（NCCN）要求在使用贴剂前需先用短效阿片类药物控制疼痛到较好的状态，但鉴于患者之前疼痛评分已趋稳定，故直接予以更换。由于芬太尼属于外用剂型，因此胃肠道不良反应较口服阿片类药物为少。此处更换镇痛药物合理。值得注意的是，在首次使用本品至镇痛作用开始起效期间，应逐渐停止之前使用的镇痛药，这是因为在使用该贴剂最初24小时内血清芬太尼的浓度逐渐提高，通常在12～24小时内达到稳态。患者有可能需要使用短效镇痛药对抗出现的暴发痛，如非甾体抗炎药或阿片类药物（应避免那些具有阿片受体部分激动或拮抗作用的药物）。患者使用芬太尼贴剂最终剂量滴定至25.2mg，q72h，镇痛效果好，不良反应可耐受。

鉴于该名患者疼痛症状的反复顽固，治疗中还使用了其他协同镇痛药：如抗抑郁药（氟西汀）、镇静药（阿普唑仑）。抗抑郁药也是治疗癌症相关神经病理性疼痛的一线辅助镇痛药，镇痛效果和抗抑郁作用无关、镇痛剂量常低于治疗抑郁所需要的剂量，镇痛作用通常更早出现。此处医师选用氟西汀，临床实验证实三环类抗抑郁药更适宜作为协同镇痛剂使用。

2﹒抗惊厥药在神经病理性疼痛中的应用

抗惊厥药是治疗癌症相关性神经病理性疼痛的一线辅助镇痛药物，这类药物对使用阿片类药物仅能部分缓解疼痛的患者有所帮助，可与阿片类药物联合治疗神经病理性疼痛。抗惊厥药物主要通过以下机制发挥作用：①抑制神经元对γ‐氨基丁酸（GABA）的重吸收，提高抑制性神经递质GABA 的含量，并提高脊髓神经元对GABA 的反应；②拮抗兴奋性氨基酸的作用；③抑制离子的跨膜运动。由于影响钠离子的跨膜运动，因此具有一定的镇痛作用，尤其对神经痛具有一定疗效。常用的抗惊厥药物包括加巴喷丁、普瑞巴林等。对于该患者，在应用阿片类药物的同时联合应用了加巴喷丁对抗神经病理性疼痛。

加巴喷丁是γ‐氨基丁酸（GABA）类似物，但没有GABA 的直接作用，且不影响GABA 摄取和代谢，是目前治疗神经性疼痛的新一代抗惊厥药。其能抑制受损神经元的异位放电，逆转抗GD2 抗体诱导的异常疼痛，对机械性痛觉过敏、机械性异常疼痛、温度痛觉过敏和温度异常痛等有较强抑制作用。本药可广泛分布于全身，在胰腺、肾脏分布尤多，脑组织内的浓度可达到血药浓度的80%，排泄率与肌酐清除率成正比；肾功能异常及老年患者的半衰期延长。加巴喷丁的镇痛作用不受阿片拮抗的影响，其镇痛作用通过中枢、脊髓和外周多种途径介导，反复给药不会出现耐受。研究发现在加巴喷丁与吗啡两药合用时，加巴喷丁可以使吗啡血清浓度更高，因此理论上可使用加巴喷丁联合吗啡用于癌痛治疗，同时也应警惕加巴喷丁可增强吗啡的中枢神经系统的不良反应。

3﹒药物不良反应

（1）消化道反应：患者最初使用羟考酮控释片时出现严重消化道反应，考虑为阿片类药物所致不良反应，其机制在于：①阿片类药物对延髓呕吐化学感应区有兴奋作用，故易引起恶心、呕吐，反复使用该类药物又可致使呕吐中枢抑制，恶心、呕吐减轻或消除，故该不良反应一般出现在用药初期。轻度恶心可选用甲氧氯普胺等药物，对于不能耐受的患者，可换用其他止痛药物或联合用药或改变给药途径。②阿片类药物与肠道阿片受体结合，使肠蠕动缓慢，肠液分泌减少吸收增多；降低肠肌层丛兴奋性和抑制性神经元的活性；增加肠壁平滑肌的肌张力并抑制协调性蠕动，从而使非蠕动性收缩增加。便秘是阿片类药物不可耐受之不良反应。

（2）其他不良反应：患者治疗中曾出现如水肿、一过性高血压、嗜睡等反应。所用多种药物均可致上述反应，药师注意鉴别观察。如加巴喷丁，不良反应包括面部、肢端或全身水肿、血管扩张、高血压。另外，该患者因食欲差，联用甲羟孕酮改善一般状况，甲羟孕酮不良反应也可致体液潴留、水肿。患者在芬太尼加量后出现明显嗜睡，应考虑芬太尼与中枢抑制药（阿普唑仑）有协同作用，合用时可产生附加的抑制作用，应慎重应用并适当调整剂量。

4﹒患者与家属宣教

患者在治疗之初误认为暴发痛的治疗每日只能进行1次，故出现第2次暴发痛时即忍耐，不告知医护人员，严重影响生活质量。此外，使用芬太尼贴剂后，患者及家属误认为该剂型为普通膏药，主观认为其镇痛效果差，自行服用其他镇痛药物。查房发现后，临床药师向患者及家属进行用药教育：包括疼痛的治疗原则、阿片类药物的特点及芬太尼贴剂的剂型特点、起效时间、维持时间及用药注意事项等，之后患者依从性良好，这对于患者后期的治疗起到了积极的作用。

【药学监护项目】

1﹒消化道反应

加巴喷丁口服后广泛分布于全身，在胰腺、肾脏分布尤多有诱发急性胰腺炎的个案报道，且该患者腹部B 超示胆囊多发结石并慢性胆囊炎，胆管疾病是急性胰腺炎的诱因之一，因此应注意腹痛、恶心、反复呕吐等消化道症状。此外，芬太尼透皮贴剂也可能引起胆管括约肌收缩，患者有慢性胆囊炎并多发胆囊结石，注意观察患者相关症状。

2﹒中枢系统相关症状监测（如精神情况、呼吸情况等）

芬太尼、加巴喷丁、阿普唑仑及氟西汀均有一定程度的中枢神经系统作用，联用时作用加强，注意监护相关不良反应。患者在芬太尼的剂量调整过程中出现胸闷的症状，考虑到患者原发疾病，应当监测肺功能，并注意芬太尼贴剂可能引起的呼吸抑制，应多观察呼吸频率、节律、瞳孔大小，并备用纳洛酮。

3﹒药物相互作用

（1）芬太尼对中枢神经系统有抑制作用，还可抑制呼吸中枢及咳嗽反射；加巴喷丁与可产生依赖性的中枢作用药物联用时，自身血药浓度升高，该中枢神经系统的不良反应增强。

（2）氟西汀与中枢抑制药合用可增强中枢抑制作用，如与地西泮类合用时可延长后者半衰期，因此应酌情调整药物或减低剂量。该病例最终停用阿普唑仑。

4﹒给药说明

加巴喷丁首次给药应在睡前服用，以减轻药物引起的嗜睡、头晕等不良反应；两次给药间隔不宜超过12小时；加巴喷丁的停药或治疗方案的调整需逐步进行，时间不宜短于1周，需出院随访。

思考题
1﹒简述芬太尼透皮贴剂的给药注意事项。

芬太尼透皮贴应在躯干或上臂未受刺激及未受辐射的平整皮肤表面上贴用。最好选择无毛发部位，如有毛发，应在使用前剪除（勿用剃须刀剃除）。在使用芬太尼透皮贴前，可用清水清洗贴用部位，不能使用肥皂、油剂、洗剂或其他有机溶剂，因其可能会刺激皮肤或改变皮肤的性质。在使用本贴剂前皮肤应完全干燥。芬太尼透皮贴应在打开密封袋后立即使用。在使用时需用手掌用力按压2分钟，以确保贴剂与皮肤完全接触，尤其应注意其边缘部分。可以持续贴用72小时。在更换贴剂时，应更换粘贴部位，几天后才可在相同的部位重复贴用。患者发热或出汗过多时均可能造成药效的改变。用药期间应严禁用药部位接触发热物品，如电热毯、热水袋等。

2﹒不同阿片类药物之间的剂量应如何换算？

与吗啡相比，不同阿片类药物口服及肠外给药的等效剂量以及相对效能换算见表8‐2 所示。

表8‐2 阿片类药物等效剂量以及相对效能换算表

作者： 孙淑娟 张志清
参编： 张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
来源： 《肿瘤》 > 第八章 癌 痛 > 第二节 癌痛的临床评估和治疗
页码： 421-428 出版时间： 2012-02-01 版本： 1