一、病史摘要

患者，女性，64岁，因反复咳嗽、咳痰伴活动后气促10余年，再发伴胸痛20余天于2008年6月16日入院。患者10余年前起病，冬季及受凉感冒后出现咳嗽、咳痰，多为白色泡沫痰，偶有黄脓痰，并感活动后或上坡时气促。20多天前患者感冒后咳嗽、咳痰加重，并出现胸闷、气促明显，于5月24日在当地市第一人民医院住院治疗。血常规：WBC18.1×109／L，中性粒细胞76.4%，血白蛋白29.3g／L；胸片（图6‐1）显示双肺纹理增多增粗，未见实质性病变，考虑慢性阻塞性肺病急性发作期（AECOPD）。痰培养为弗氏枸橼酸杆菌，先后用“阿奇霉素”、“头孢曲松”、“头孢他啶”抗感染及解痉平喘治疗，治疗半月后患者症状无好转，出现咳黄绿痰，伴声嘶，下肢水肿，查血常规：WBC27.6×109，中性粒细胞比值94.3%；胸片（图6‐2）显示双肺散在斑片状影，胸部CT（图6‐3）示双肺散在斑片状、粟粒状结节影，考虑粟粒性肺结核，经抗结核治疗6天患者病情无好转，为进一步诊治收入我科。既往1978年因子宫下垂行“子宫全切术”，1980年右手外伤致右手尺侧三指缺失，无药物过敏史，无烟酒等不良嗜好。

图6‐1 胸片（2008‐05‐24）

图6‐2 胸片（2008‐06‐09）

图6‐3 肺CT（2008‐06‐09）

入院查体

T37℃，P118次／分，R25次／分，BP110／70mmHg。声嘶，不能发声，端坐位，不能平卧，消瘦，全身皮肤巩膜无黄染，四肢皮肤可见多处青紫，骶尾部及双坐骨结节分别见3cm×4cm、4cm×5cm的压疮。浅表淋巴结未扪及肿大。口腔黏膜可见大量白色膜状物，咽部充血，扁桃体不大。双肺满布干、湿性啰音；心脏腹部无异常，双下肢轻度水肿，神经系统检查正常。

辅助检查

血常规：WBC25.6×109／L，中性粒细胞比值85.40%，Hb105g／L；肝功能：ALT42.8U／L，AST48.5U／L，总蛋白54.6g／L，白蛋白23.0g／L，电解质：Na133.7mmol／L，余正常，ESR101mm／h，CRP280.38mg／L，结核抗体PPD‐IgG（－），PPD‐IgM（－）；结明试验（金标结核抗体）（＋）；人半乳甘露聚糖（GM试验）阳性，新隐球菌抗原阴性；肿瘤标记物12项：铁蛋白404.97ng／L，癌抗原12536.8kU／L，余正常。凝血功能：纤维蛋白降解产物9.0μg／ml，APTT39.7s，纤维蛋白浓度5.51g／L，凝血酶时间21.5s，D‐二聚体定量3.29μg／ml。痰培养3次为曲霉菌，多次痰涂片抗酸染色阴性。血气分析示PaO261﹒7mmHg，PaCO236﹒5mmHg。

胸部CT（图6‐4）：双肺弥漫性分布多个大小不等结节影，密度欠均匀，边缘模糊，可见多个壁薄大小不一空洞，周围可见斑片状模糊影，纵隔内可见肿大淋巴结影，双肺门、纵隔内可见淋巴结钙化影，双侧胸膜增厚粘连。

二、诊治经过

入院诊断考虑：①慢性阻塞性肺病急性发作期（AECOPD）；②院内获得性肺炎（细菌和真菌）；③低蛋白血症。根据患者住院过程中出现咳痰增多，黄绿痰，声嘶，血象增高，肺部病变增多，入院查体口腔有白膜，入院后每天咳50ml左右黄绿痰，结合外院痰培养即考虑可能为耐药细菌及真菌混合感染，予以美罗培南联合左氧氟沙星抗感染治疗，氟康唑抗真菌治疗，血浆及白蛋白培补，胸腺肽增强免疫治疗。并同时完善病原体等相关检查，结果三次痰培养均为曲霉菌，人半乳甘露聚糖（GM试验）阳性，纤维鼻咽喉镜检查：鼻：鼻腔有纤维素性膜；咽：舌根部淋巴组织增生及咽后壁淋巴滤泡增生；声带：双侧声带充血，肿胀，有纤维素性膜，活动好，闭合稍差，未见明显新生物；意见：慢性咽炎，喉结核？喉部真菌感染？因患者有凝血功能障碍，未行活检，为进一步明确诊断，建议患者行支气管镜检查，但遭拒绝。患者入院后第2天起一直有低热，体温37.5～38.6℃，6月18日复查肺部CT病变较前进展，双肺弥漫性分布多个大小不等结节影，并出现多个大小不一空洞，周围可见斑片状模糊影，结合痰培养结果及纤维喉镜检查后，考虑侵袭性肺曲霉病，于6月20日改伊曲康唑抗曲霉治疗，23日体温下降至正常，食欲增加，气促减轻，能平卧，肺部啰音减少。由于经济困难患者要求出院，出院后遵医嘱继续服用伊曲康唑抗曲霉菌，1个月后电话随访症状明显好转，已无发热及声嘶，咳嗽气促明显好转，未复查肺部CT。

"图6‐4 胸部CT（2008‐06‐18）

三、最后诊断

1﹒侵袭性肺曲菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）；

2﹒慢性阻塞性肺病急性发作期（AECOPD）；

3﹒低蛋白血症；

4﹒轻度贫血。

四、述评

1﹒COPD合并IPA的危险因素及临床特征

近年来，IPA的发病率呈快速上升趋势，由于其诊治困难、病死率高，引起国内外学者广泛关注。免疫功能抑制是IPA的最主要危险因素，慢性阻塞性肺病（COPD），没有明显免疫功能抑制，但可能存在肺部免疫失衡，或因使用糖皮质激素诱导免疫功能不全者合并IPA的发生率不清楚。国外研究表明大量应用糖皮质激素和广谱抗生素可能是重症COPD合并IPA主要危险因素。另有研究表明无论是全身使用还是吸入型糖皮质激素均可促生曲霉菌定植及IPA，但目前无大宗资料表明吸入型糖皮质激素与真菌感染的确切关系。COPD合并IPA的临床特点与免疫功能抑制患者不同：患者多有明显的支气管痉挛，临床上患者以喘息为主要症状；发热者不到半数；胸痛和咯血少见，白细胞升高不明显；影像学早期表现无特异性，与血液恶性肿瘤和造血干细胞移植患者容易出现典型的晕轮征及肺半月征（空气新月征）不同，病情进展后表现主要为渗出病灶的增加和实变，部分有多发结节。气管镜检查见气管黏膜充血、水肿、糜烂，痰液黏稠，管腔出现不同程度的狭窄，可出现伪膜。故对于接受大量糖皮质激素治疗的AECOPD或哮喘患者，广谱抗生素治疗效果不佳，胸部影像学表现为持续存在或快速进展的浸润性阴影，应考虑IPA。

2﹒COPD合并IPA的诊断方法

COPD合并IPA的诊断率低，诊断难以达到“金标准”。组织病理学检查是最可靠的诊断方法，对于病情严重或呈快速进展患者活检组织病理学诊断受到限制，重度COPD患者进行有创检查很容易引起气胸或出血，加重呼吸衰竭，故临床上COPD合并IPA的诊断主要依赖痰检，资料表明半数的曲霉菌感染患者痰液直接镜检可为阳性，研究认为痰液及支气管吸引物培养，尤其对于激素依赖型重度COPD患者抗生素治疗、多次曲霉菌培养阳性者可考虑早期进行抗真菌治疗。血清GM试验可在临床症状和影像学改变尚未出现前1周左右表达阳性，对高危患者连续动态监测（每周2次）具有早期诊断价值。一项通过GM试验来诊断COPD患者IPA的研究中，34例患者中的44%为阳性（界值为0.5ng／ml）。对于高危患者在CT出现实变前连续两次血清GM试验检测，如为阳性有助于早期诊断。发生IPA的危险性可能与COPD病情严重性有关，国外报导在ICU，COPD合并IPA患者，因呼吸衰竭行有创通气的病死率高达67%～95%，一项包括57例临床诊断为COPD并IPA患者（36例为Ⅲ级，21例为Ⅳ级）的研究资料显示，病死率为95%。另外，IPFI根据病程分为急性、亚急性和慢性3种类型，分类没有明确的界定时间，而亚急性和慢性病例死亡率较急性低。

目前COPD合并IPA的诊断定义：分为确诊、可能、疑似和定植。

确诊IPA：采自肺病变部位的针吸活组织检查活检标本的组织病理学检查显示曲霉菌菌丝和相关组织损害证据，3个月，并伴有下述任何一项：①采自下呼吸道样本曲霉菌培养阳性；②血清ELISA抗体／抗原检查阳性；③直接分子学、免疫学和（或）培养确认观察到曲霉菌菌丝。

可能IPA：如确诊检查单除外1～3项或经常使用类固醇治疗以及重度（三级或四级）COPD患者，近期出现呼吸困难加重，建议：①曲霉菌培养和（或）下呼吸道微生物镜检阳性；②血清ELISA抗体检查阳性；③连续2次血清GM试验检测阳性。

疑似IPA：经常使用类固醇治疗以及重度（三级或四级）COPD患者，近期出现呼吸困难加重，建议肺部胸片（X线或CT扫描，3个月以上），但无曲霉培养或下呼吸道微生物镜检或血清学检查阳性结果。

定植：COPD患者下呼吸道曲霉菌培养阳性，但无呼吸困难急性加重，无支气管痉挛或新的肺部浸润。

临床小贴士

对于重度COPD合并IPA患者，有大量激素应用史，临床存在明显喘息，广谱抗生素治疗无效，肺部CT表现为持续存在或快速进展的浸润性阴影，连续多次痰培养曲霉阳性和（或）血清或BALF GM试验阳性时，早期诊断并尽早开始经验性治疗，对于降低病死率、改善患者预后具有重要意义。

（诸兰艳）

参考文献

1﹒中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志编辑委员会．肺真菌病诊断和治疗专家共识．中华结核和呼吸杂志，2007，30（11）：821‐834﹒

2﹒Ader F，Bienvenu AL，Rammaert B，et al﹒Management of invasive aspergillosis in patients with COPD：ra tional use of voriconazole﹒International Journal of COPD，2009，4：279‐287﹒

3﹒诸兰艳，陈平．侵袭性肺真菌病14例确诊病例临床特点分析．中华结核和呼吸杂志，2010，33（9）：697﹒