术前化疗响应差的骨肉瘤患者:强化术后化疗能否获益?
骨肉瘤是骨恶性肿瘤中最多见的一种,是从间质细胞系发展而来,肿瘤迅速生长是由于肿瘤经软骨阶段直接或间接形成肿瘤骨样组织和骨组织。肿瘤部位的疼痛由肿瘤组织浸蚀和溶解骨皮质所致。2016年10月,发表在《Lancet Oncol》的一项研究调查了对于术前化疗响应较差的患者,强化术后化疗是否能改善高级别骨肉瘤患者的无事件生存。
背景:研究人员设计了EURAMOS-1试验,以调查对于术前化疗响应较差(存活肿瘤≥10%)的患者,强化术后化疗是否能改善高级别骨肉瘤患者的无事件生存。
方法:EURAMOS-1是一项开放标签、国际、3期随机、对照研究。新诊断、可切除的40岁或以下的高级别骨肉瘤患者符合随机化条件。使用具有三个分层因素的隐匿性排列区块:试验组、肿瘤位置(股骨近端或肱骨近端vs其他肢体vs中轴骨)和转移的存在(无vs是或可能),患者随机分配(1:1)接受术后顺铂、多柔比星和甲氨蝶呤(MAP)或MAP+异环磷酰胺+依托泊苷(MAPIE)。MAP方案包括顺铂120 mg/m2、多柔比星37..5 mg/m2,第1天和第2天(第1周和第6周),3周后接受超过4小时的大剂量甲氨蝶呤12 g/m2。MAPIE方案在MAP方案的基础上,加入大剂量异环磷酰胺(14 g/m2),每天2.8 g/m2,同等剂量的美司钠作为尿路保护,然后在第1-5天每天加入超过1小时的依托泊苷100 mg/m2。主要结局指标是在意向治疗人群中测量无事件生存。此试验在ClinicalTrials.gov注册,编号NCT00134030。
结果:在2005年4月14日至2011年6月30日期间,在17个国家的325个地点登记了2260名患者。随机分配618名响应较差的患者;其中310名接受MAP方案,308名接受MAPIE方案。中位随访62.1个月(IQR 46.6-76.6);MAP组为62.3个月(IQR 46.9-77.1),MAPIE组为61.1个月(IQR 46.5-75.3)。报告了307例无事件生存事件(MAP组153例vs MAPIE组154例)。报告了193例死亡(MAP组101例vs MAPIE组92例)。无事件生存在治疗组之间没有差异(风险比[HR] 0.98 [95%CI 0.78-1.23]);风险不成比例(p=0.0003)。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少(MAP组268名[89%]患者vs MAPIE组268名[90%])、血小板减少症(MAP组231名[78%]vs MAPIE组248名[83%])和无记录感染的发热性中性粒细胞减少(MAP组为149 [50%],MAPIE组为217 [73%])。与MAP相比,MAPIE方案具有更频繁的4级非血液学毒性(MAP组301名中的35名[12%] vs MAPIE组298名中的71名[24%])。术后治疗期间两名患者死亡,一名死于感染(虽然嗜中性细胞绝对计数正常),这与他们的MAP治疗(特别是多柔比星和顺铂)明确相关,一名死于左心室收缩功能障碍,这可能与MAPIE治疗有关(特别是多柔比星)。在MAP组中报道了一个可疑的意外严重不良反应:由甲氨蝶呤引起的骨髓梗死。
解释:EURAMOS-1结果不支持添加异环磷酰胺和依托泊苷到术后化疗中治疗响应较差的骨肉瘤患者,因为如此处方没有改善无事件生存反而增加了毒性。该结果明确了该群体的治疗标准。需要新的策略来改善这种情况下的结果。
英文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27569442
(选题审校:韩茹 编辑:王英泽)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
(专家点评:高影响因子文章,往往不按常理出牌,给出否定性结论。)
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