临床试验中常使用替代终点以便快速地得到结果，但Kevin Knopf及其同事展示了其如何对医疗和财政带来危害，相关文章2016年12月发表在《BMJ》上。

医学实践背后的原则可归纳为三种：保持健康（健康）、改善生活质量和延长生命时间。对于不可治愈的癌症患者，生活质量和生命时间最为重要，因此应该是所有创新治疗随机临床试验测试的主要结局。所有的其他测试都是替代指标，并不总是能转化成为主要结局的改善。这个问题将只会不断增加，21世纪美国将实施治愈法案。

有效性、毒性和成本的交互影响：尽管使用替代终点可能是合法的——例如错误方向的替代终点会导致试验失败——他们经常用于替代程序较复杂的测试，以便快速让“有希望的”新（昂贵）干预进入临床实践。美国食品药品监督管理局可能已经批准了一些具有统计学意义的药物，即使它们可延长生命的时间不足6周。允许这类新药进入临床实践是尚未考虑成本的。在2017年21世纪治愈法案的制定过程中，这些问题已经得到改善，并且FDA将在批准决定中考虑来自较差临床试验设计的证据和来自患者和家人的评价。

紫杉醇联合卡铂：第一次临床试验，作者认为检测白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂每周一次与紫杉醇加卡铂每周3次相比较一线治疗晚期非小细胞肺癌。该研究使用总反应率作为主要终点和无进展生存率和总生存率作为次要终点。

经济学结果：在一篇社论文章中，Levine和Juergens强调“试验的经济学分析非常重要，因为白蛋白结合紫杉醇的单位成本明显高于通用类[溶剂]紫杉醇”。事实上，采用白蛋白结合紫杉醇替代标准配方治疗非小细胞肺癌能将药物转变成了价值非常低的干预。在美国，白蛋白结合紫杉醇每周给药1次，共3周，作为28日治疗周期的部分，成本是$7038，相比较每个疗程的紫杉醇成本低于$150。在英国，成本不同但仍较大，低是因为NHS的协议定价（$1535/疗程）。

白蛋白结合紫杉醇治疗乳腺癌：研究者给出的第2个例子显示，在局部复发或转移性乳腺癌一线治疗的随机III期试验中使用替代终点更适合。在这项3组试验中，对照组是紫杉醇联合贝伐珠单抗，每周给药1次，这被认为是研究启动时的标准治疗。另外2组是白蛋白结合紫杉醇联合贝伐珠单抗和依沙比酮联合贝伐珠单抗，均每周1次。主要结局测试是无进展生存期，定义为进展或任何原因死亡的时间。次要终点是总生存期，总反应率和预先设定的感觉神经病变的评估。生活质量也被正式评估，但结果没有被发表。

潜在危害：第1篇有关非小细胞肺癌文章的阳性结论依赖于有问题的替代终点，然而在第2项研究中，测试结局均没有改善并且没有机会去“挖掘”数据中的阳性结果。

结论：同美国不同，英国有能力拒绝不符合科学和社会成本效果标准的基金药物，或者协商一个折扣价格直至达到成本效果。在没有这类系统的国家中，医学科学家必须通过带头维持数据的原则。考虑到我们时代的经济实情和基于21世纪治愈法FDA批准的迫在眉睫的改变，必须要确保一个新疗法在被推荐前是可负担的且和临床获益相关的。大家共同面临的窘境是标准紫杉醇在乳腺癌和肺癌中没有达到白蛋白结合紫杉的疗效。研究者仅能得出这个结论：警醒肿瘤学家。

关键信息：总生存期和生活质量是临床试验最重要的主要结局测试；替代结局测试常常与这些程序较复杂的测试无关；替代终点的使用可能导致匆忙判断药物的未知毒性、有问题的疗效和不公平的价格；医生必须带头正确解读数据，抵制价值有问题药物的误用和滥用。

（选题审校：李潇潇 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：）
 

原文链接：BMJ. 2016 Dec 30;355:i6286.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28039123