学习目标：

1﹒掌握晚期非小细胞肺癌的化疗适应证和禁忌证。

2﹒熟悉抗肿瘤药物不良反应的分度标准。

3﹒了解非小细胞肺癌的联合化疗方案。

病例介绍

主诉

右肺癌术后6年余，多程治疗后，刺激性咳嗽1个月。

现病史

患者6年（2005年初）前因发现右肺占位病变收住某省级医院，诊断为右上肺癌，并行右肺上叶切除术（2005.4），术后病理：细支气管肺泡细胞癌。术后曾行5周期术后辅助化疗，具体方案不详。患者4年多前（2006.11）常规复查行CT 检查时疑似双肺内多发转移及右肾上腺转移，遂于2006.11﹒14 收入院，在排除化疗禁忌后给予GC 方案（GE M 1﹒8g d1 ，8＋CBP 0﹒5g d1）化疗，胃肠道反应Ⅰ°，骨髓抑制Ⅰ°，共化疗2周期。患者于2006.12﹒21 行肺部CT 检查评价疗效为PD，患者拒绝接受化疗，于2007.2﹒2 出院后开始口服“盐酸厄洛替尼片”150mg，每日一次，出现皮疹Ⅲ°，黏膜反应Ⅲ°未影响服用。连续服用3个月后复查病灶示SD①，继续口服药物，于2007.7复查病灶较前明显增多，提示病情PD。于2007.7﹒20 给予“培美曲塞”1g 静点，常规给予“地塞米松、Vit B12、叶酸”预处理，皮疹为Ⅰ°，胃肠道反应为Ⅱ°，复查CT 无明显改变，于2007.8﹒13 给予“培美曲塞”1gd1，洛铂500 mgd2q3w，共5周期，复查CT 疗效评价仍为SD，病灶有所减小，患者遂接受按期“培美曲塞”1g

①SD：病灶稳定，即基线病灶长径总和有缩小但未达到部分缓解或有增加但未达到进展。单药维持治疗，于2008.2复查肺CT 疗效评价为PR①，期间患者曾出现肝肾功能轻度损害，对症处理后好转，患者共接受“培美曲塞”化疗27周期，于2009.3﹒26 复查CEA 正常，末次给予“培美曲塞”化疗时间为2009.3﹒27。

患者于2009.11﹒11 入院，复查CT 示右下肺可见一小结节状密度增高影，与胸膜粘连，与前片比较结节增大，CT：头颅CT 及腹部超声无其他部位转移，遂转入胸外科，于2009.11﹒18 在全麻下行右肺下叶楔形切除术，术中未见纵隔淋巴结及其他肺内结节灶，切除一约1c m×1.2c m 的结节，术后病理：（右肺下叶）乳头状腺癌。患者于2010.10﹒24 再次入院复查CT 提示病情进展（见图11‐3），出现刺激性咳嗽症状，为行进一步治疗收入院。

患者自上次出院后，进食，睡眠可，大小便无异常，体重无变化。

既往史

2 型糖尿病及痛风病史12年，3年前开始规律用胰岛素治疗，否认肝炎，结核等传染病史及密切接触史，2007年7月因外伤后出现右腕关节粉碎性骨折，排除病理性骨折后给予外固定治疗痊愈。有多次输血史，具体情况不详，预防接种随当地。

家族史

否认家族遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地久居史，生活规律，不嗜烟酒，23岁结婚，育有一子，妻儿均体健。

既往用药史

吉西他滨、卡铂、厄洛替尼、培美曲塞、洛铂。

过敏史

否认食物过敏史。

【体格检查】

一般状况：男性，48岁，发育正常，神志清，精神可。

生命体征：T 36﹒3℃，P90次／分，R20次／分，BP 110／60mmHg，体重68kg。

皮肤：全身皮肤、黏膜无黄染及出血点。

五官：头部正常，无创伤。

颈部：颈软，未触及明显肿大淋巴结。

胸部：胸廓无畸形，右侧胸壁可见一长约15c m 手术瘢痕。听诊右肺呼吸音

①PR：部分缓解，即基线病灶长径总和缩小＞30%。

图11-3 化疗前复查胸部CT表现

低，双肺呼吸音清，未闻及明显的干湿性啰音。

心脏：心率90次／分，律整，心音低钝，各心脏瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，无明显压痛及反跳痛。肝脾肋下未及，肝肾区无叩痛。肠鸣音5次／分，移动性浊音（－）。

脊柱四肢：未见明显异常。

神经系统：生理反射存在（包括腹壁反射、肌腱反射），肌张力正常。双巴宾斯基征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒2005﹒4﹒19 术后病理示肺泡细胞癌（省胸科医院）。

2﹒2006﹒11﹒9 肺CT 双侧肺转移。

3﹒2009﹒11﹒20 术后病理（右肺上叶）乳头状腺癌（S：2c m×1c m）癌细胞呈中度分化。

【入院诊断】

1﹒右肺癌术后并双肺转移

2﹒2 型糖尿病

3﹒痛风

【诊疗经过】

该患者肺癌术后出现双肺转移4年多，期间经历了一线（吉西他滨联合卡铂）、二线（培美曲塞联合洛铂）化疗及靶向药物厄洛替尼治疗。此次经入院检查综合评价肺部病灶增长，疾病进展。为筛选出下一步化疗敏感药物，我们对手术标本进行了靶标检测及药敏检测，基因检测①结果显示：EGFR：E19，21基因无突变，ERCC1mRNA 中表达，TY MS mRNA 中偏高，T UBB1mRNA 中表达。遂给予TC 方案（多西他赛120mgd1 ＋卡铂0.5d2），21天为一周期，共2周期。化疗期间一直给予诺和灵30R 18U 早晚餐前皮下注射，并定期检测血糖，控制在7mmol／L（空腹）。具体化疗方案如下：

托烷司琼5mg ＋ NS 100ml iv gatt d1～3

多西他赛120mg ＋ NS 250ml iv gatt d1

地塞米松片8mg po bid 在多西他赛滴注前一天开始连续服用3天

卡铂500mg ＋5%GS 500ml iv gatt d1

奥美拉唑40mg ＋ NS 100ml iv gatt d1～5

① 通过相关基因的检测，预测化疗药物的疗效，选择合适的药物进行个体化治疗。

胸腺肽α11﹒6mg i H qod

在第2周期第7天患者突然出现咽痛，高热，伴四肢酸痛，最高体温达39.4℃，查血常规结果示：WBC 1﹒6 ×109／L，NEU 0﹒5 ×109／L，Hb 119g／L，PLT 163 ×109／L。初步诊断为化疗致粒缺性发热，并给予以下药物：

重组人粒细胞刺激因子注射液300μg i H qd

头孢吡肟1.5g ＋ NS 100ml iv gatt q12h

用药4天后复查血常规白细胞升至正常，仍持续发热，并出现憋喘进行性加重，平喘药物不能缓解。肺部CT 示（见图11‐4）右肺中叶及下叶斑片状密度影，边缘模糊，考虑肺炎。遂行痰细菌、真菌培养及GM 试验，3天后痰培养有曲霉菌生长（两次），GM 试验阳性。诊断为肺侵袭性曲霉菌感染，并给予以下药物：

伏立康唑0.4g ＋ NS 200ml iv gatt q12h d1

第2天改为伏立康唑0.2g ＋ NS 200ml iv gatt q12h

3周后咳嗽、憋喘症状明显减轻，复查CT（见图11‐5）病灶较前有所吸收。伏立康唑改为口服0.2bid，准予出院。

【出院诊断】

1﹒右肺癌术后并双肺转移

2﹒2 型糖尿病

3﹒痛风

4﹒肺曲霉菌感染

病例特点与诊断要点

1﹒患者中年男性，既往有糖尿病、痛风病史。

2﹒病史：右肺癌术后6年余，多程治疗后，刺激性咳嗽1个月。

3﹒查体：右侧胸壁可见一长约15c m 手术瘢痕。听诊右肺呼吸音低，双肺呼吸音清，未闻及明显的干湿性啰音。

4﹒辅助检查：2005.4﹒19 术后病理示：肺泡细胞癌；2006.11﹒9 肺CT：双侧肺转移；2009.11﹒20 术后病理：（右肺上叶）乳头状腺癌（S：2c m×1c m）癌细胞呈中度分化。

用药分析与药学监护

【用药分析】

该病例为晚期非小细胞肺癌，曾行多周期多方案的化疗。在选择抗肿瘤治疗的同时也应注意患者的机体免疫状态；另外也需要不断解决全身控制、宿主免疫能力提高的难题以及耐药的问题。

图11-4 化疗后3周出现明显憋喘症状时CT表现

图11-5 接受伏立康唑治疗3个月后胸部CT表现

1﹒抗肿瘤治疗

患者自肺癌术后复发有5年病史，既往使用两种化疗方案以及靶向药物治疗，均治疗失败。后续治疗无指南依据可循，通常在无化疗禁忌情况下，选择与既往用药无交叉耐药、毒性不叠加的化学药物。化疗将来的出路应是个体化，不同患者和不同组织类型NSCLC 对化疗的反应存在较大的差异。目前已知一线分子标志物包括DNA 修复基因、癌基因、抑癌基因等可预测化疗的疗效。因此该患者进行了相关的靶标检测及药敏检测用来指导药物的选择。从对肺癌有效药物（紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱、培美曲塞）中筛选出多西他赛联合铂类。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，主要用于使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，适合本患者。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。其与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。

2﹒化疗药物不良反应的处理

（1）预处理：因多西他赛可引起体液潴留，所以所有患者在接受多西他赛治疗前需预服药物以减轻体液潴留的发生，同紫杉醇不同，多西他赛的预服药物只包括糖皮质激素类（如地塞米松），应在多西他赛注射头一天开始服用，每日16mg，连服3天。为预防大量服用地塞米松及化疗药物可能引起的胃肠刺激和消化道溃疡，可以同时应用奥美拉唑抑制胃酸分泌。

（2）严重骨髓抑制的对症治疗：化疗药物所致的骨髓抑制出现及持续的时间、抑制程度与下列因素有关：①化疗药物种类；②患者的骨髓耐受性（如果为多程化疗后、老年患者、一般状态差、同时又接受放疗、化疗胃肠道不良反应重并持续时间长等情况）；③有脾功能亢进、糖尿病、慢性肝病等并发症骨髓耐受性差。该患者以上3条都具备。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药物，该药的骨髓抑制毒性较显著，中性粒细胞减少是其最常见的不良反应而且通常较严重，为剂量限制性毒性，但与紫杉醇不同的是致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依赖性，且可逆转不蓄积。骨髓抑制一般在7～14天达高峰，4～6周恢复。另外，还有不同程度的血小板减少症及贫血症发生。卡铂血液毒性表现为白细胞和血小板减少，一般与给药剂量有关。

该患者在化疗后第7天出现较为严重的骨髓抑制，立即给予了粒细胞集落刺激因子（G‐CSF）治疗。G‐CSF 的用量和用药时间一般根据患者化疗的强度和中性粒细胞下降程度决定。对化疗后中性粒细胞已明显降低的患者（中性粒细胞数＜1000／mm3），以5μg／（kg•d）的剂量用药至中性粒细胞数恢复至5000／mm3以上。一般情况下化疗前或化疗中不要使用G‐CSF，如果在放化疗同步应用G‐CSF 或GM‐CSF 可导致严重的血小板减少。根据化疗方案的选择还可以采用预防性集落刺激因子应用，且用药早疗效好，一般应在末次化疗给药后24～72小时应用，这样中性粒细胞减少的天数最短、最少。

3﹒抗感染治疗

（1）抗细菌治疗：肿瘤患者由于机体免疫缺陷、粒细胞减少及功能低下、屏障防御破坏等原因，会导致细菌或真菌感染。本患者在治疗过程中出现发热，T ≥38.3℃、ANC≤0.5×109／L，有抗菌药物使用的指征，使用头孢吡肟符合要求。

（2）抗真菌感染：该患者既往曾行多周期化疗，且在此次入院更换方案为多西他赛联合顺铂，于化疗7天后出现粒细胞缺乏，这些均为侵袭性曲霉菌病的易感因素。侵袭性曲霉菌病治疗成功的关键在于早期诊断，尽早应用抗真菌药物，纠正免疫缺陷状态。IDSA（2008年）侵袭性曲霉菌病治疗指南指出：侵袭性肺曲霉菌病首选伏立康唑，备选两性霉素B 脂质体（L‐AmB）、两性霉素B 脂质复合体（ABLC）、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。本患者使用伏立康唑符合指南要求。伏立康唑推荐的用法与用量为：①负荷剂量：静脉给予6mg／kg，每12h 1次，连用2次。输注速度不得超过每小时3mg／kg，在1～2h 内输完。②维持剂量：静脉给予4mg／kg，每12 h 1次。有效者在2～3周可改为伏立康唑口服序贯治疗。侵袭性肺曲霉菌病的最短疗程为6～12周；在免疫缺陷患者，应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散。治疗期间定期行肺CT 检查，频率应个体化，视肺部炎症浸润速度而定，值得提出是在治疗的最初7～10天，尤其是在粒缺恢复的情况下，肺部炎性渗出的范围有可能增大。该患者使用伏立康唑3周后咳嗽、憋喘症状明显减轻，复查CT 病灶较前有所吸收，抗真菌感染有效，出院后改为伏立康唑口服序贯治疗。

4﹒免疫调节治疗

对肿瘤和肺真菌感染的治疗还包括免疫调节治疗，主要包括胸腺肽、IL、干扰素、粒细胞集落刺激因子（G‐CSF）等。考虑到该患者存在机体免疫力低下，在住院期间给予胸腺肽α1 治疗。目的是增加吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫等。有研究表明，免疫治疗可改善中性粒细胞减少症IFI 患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究。

【药学监护项目】

1﹒过敏反应

卡铂与多西他赛均可致过敏反应。过敏反应常发生在开始滴注的最初几分钟内，如果发生过敏反应的症状轻微如脸红或局部皮肤反应则不需终止治疗。如果发生严重过敏反应，如血压下降超过20mmHg，支气管痉挛或全身皮疹、红斑，则需立即停止滴注并进行对症治疗。

2﹒血常规

卡铂与多西他赛均可致骨髓抑制，治疗期间至少每周检查一次白细胞计数及血小板。使用多西他赛期间如果发生发热性中性粒细胞减少且持续1周以上低于0.5×109／L，应酌情减量，同时使用升白细胞药物进行支持治疗。

3﹒肝功能

多西他赛及伏立康唑主要经肝脏代谢，对肝功能有影响，特别是对伴有严重基础疾病的患者易造成肝功能损伤。所以在治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查（特别是肝功能试验和胆红素）。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应考虑停药。应监测患者的肝功能。

4﹒体液潴留

使用多西他赛可致体液潴留，虽然应用地塞米松减轻不良反应，仍应注意监测。

5﹒神经毒性

多西他赛常见神经毒性，主要表现为肢体麻木，触觉丧失，伴有疼痛性的感觉异常等，大多数患者开始表现在手、脚上，可有典型的手套状和袜状感觉缺失。一般见于用药后24～72小时，为剂量累积性毒性。较轻的神经毒性一般不需要药物治疗，可通过按摩肢体来缓解症状；中重度的神经毒性可使用镇静及营养神经药物，同时可考虑减少或停止使用多西他赛。

6﹒胃肠道反应

卡铂、多西他赛均有胃肠道反应，如果胃肠道反应剧烈，给予中枢止吐药物治疗，如昂丹司琼、格拉司琼或托烷司琼。

7﹒视觉障碍

伏立康唑可能导致视觉障碍，如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。

8﹒耳、肾功能

卡铂有耳肾毒性，使用过程中应监测患者的听力及肾功能。

9﹒给药说明及用药交代

（1）卡铂溶解后，应避光保存并在8小时内用完，静脉滴注半小时或1小时，使用时应避免漏于血管外。

（2）多西他赛一经配制，要立即应用。

（3）化疗期间应鼓励患者多饮水，排尿量保持在每日2000ml 左右。

（4）伏立康唑应缓慢静滴，滴注时间应在1～2小时以上。

（5）伏立康唑片剂应在餐后或餐前至少1小时服用；接受伏立康唑治疗期间避免强烈的日光直射。

来源：《呼吸系统疾病》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张翔 邢春燕 欧扬 张才擎 贾平东
页码：441-451
出版：人民卫生出版社