【学习目标】

1﹒掌握多发性骨髓瘤临床表现为肾功能不全常用化疗药物的常见不良反应；

2﹒熟悉多发性骨髓瘤临床表现为肾功能不全的化疗方案；

3﹒了解多发性骨髓瘤临床表现为肾功能不全的预后。

病例介绍

主诉 皮肤瘙痒、乏力5个月余，加重伴恶心、呕吐、尿少7天。

现病史 患者5个月前无明显诱因出现皮肤瘙痒、乏力，无少尿，无食欲减退，无便秘，无心慌、胸闷等其他自觉不适，患者未在意，未就诊。7天前患者乏力加重，并出现食欲减退、恶心、呕吐、纳差，自觉尿量逐渐减少，600～1000ml／d。伴双下肢凹陷性水肿，无尿中泡沫增多、夜尿增多、血尿，无腰痛，无关节痛，无皮疹，无发热，无腹痛、腹泻。为求进一步诊疗来医院，门诊辅助检查示白细胞计数4.96 ×109／L，红细胞计数2.14 ×1012／L，血红蛋白82.0g／L，血沉79 mm／h，血尿素15.9mmol／L，肌酐532μmol／L，尿酸775μmol／L，钙2.23mmol／L，磷1.41mmol／L，门诊以“慢性肾脏病”收入院。自发病以来，患者饮食如上述，夜间睡眠可，大便正常，小便如上述，体重较前减轻3kg。

既往史 既往体健，否认肝炎、结核等传染病史及密切接触史；否认输血史，否认外伤、手术史；预防接种史随当地。

家族史 父母健在。家族中无遗传性疾病及类似疾病患者。

个人史 患者生于原籍，无疫区长期居住史。生活起居规律，无异嗜症。

既往用药史 无特殊用药史。

过敏史 未发现食物药物过敏史。

【体格检查】

一般情况 女性，51岁，身高162c m，体重67kg，贫血貌，发育正常，营养中等。神志清，精神一般，自主体位，查体合作。

生命体征 T 36﹒2℃P71次／分 R17次／分 BP 138／82mmHg。

皮肤 全身皮肤黏膜无黄染及出血点，无肝掌及蜘蛛痣。浅表淋巴结未触及肿大。

五官 头颅无畸形，双瞳孔等大、等圆，对光反射、调节反射存在。眼睑无水肿，睑结膜苍白，巩膜无黄染，眼球运动正常，无眼震。外耳道及鼻腔无异常分泌物，乳突及鼻旁窦无压痛，口唇苍白，咽无充血，扁桃体不大。

颈部 颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部 胸廓对称，双肺呼吸动度均等，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。

心脏 心前区无隆起，心率71次／分，心律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部 腹软，肝脾肋下未及，无触痛，全腹无压痛、反跳痛，肝区叩痛（－），双肾区叩痛（－），移动性浊音（－），肠鸣音正常。

四肢 脊柱、四肢无畸形，关节活动无异常，双下肢凹陷性水肿。

神经系统 生理反射存在（包括腹壁反射、肌腱反射），肌张力正常。双巴征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

血常规 白细胞计数4.96 ×109／L，红细胞计数2.14 ×1012／L，血红蛋白82.0g／L。

血沉 79mm／h。

血生化 血尿素15.9mmol／L，肌酐532μmol／L，尿酸775μmol／L，钙2.23mmol／L，磷1.41mmol／L，二氧化碳结合力15.8mmol／L。

【入院诊断】

慢性肾脏病？

【诊疗经过】

患者入院后嘱高热量优质蛋白饮食，立即行血液透析治疗（前三天诱导透析，随后改为1周3次），并给予对症支持治疗，初始医嘱如下：

5%碳酸氢钠注射液150ml iv drip qd

别嘌醇0.1g po tid

复方α‐酮酸片2520mg po tid

复方氨基酸注射液（9AA）250ml iv drip qd

同时积极完善辅助检查，血糖4.8mmol／L，尿常规尿蛋白1 ＋，尿潜血－，粒细胞－；乙肝五项全阴性，CA199、CEA、CA125 等肿瘤指标、大便常规＋潜血、ANCA ＋抗肾小球基底膜抗体＋抗核抗体（ANA）＋抗dsDNA ＋ENA 均未见明显异常。B 超示右肾大小约115mm×66mm，左肾大小约113mm×63mm，内结构层次欠清晰，提示双肾弥漫性病变，双肾血流阻力指数增高；肝胆胰脾均未见明显异常。中年患者，肾功能损害，伴血沉快，与肾功能损害不平行的贫血、尿酸升高，应重点排查肿瘤相关肾损害，体格检查、肿瘤指标、大便潜血实验及腹部B超均未见实体瘤证据，为排查血液病，行骨穿。骨髓涂片结果回报骨髓增生明显活跃，粒∶红＝2.7∶1，浆细胞系显著增生，占37.2%，其中主要为原始及幼稚细胞。结合病史、辅助检查及骨髓涂片结果，明确诊断为多发性骨髓瘤。转入血液科在原有治疗的基础上给予VAD 方案化疗，并给予抑酸治疗，具体用药如下：

长春新碱0.7mg＋NS 100ml iv drip qd，第1～4天

多柔比星15mg＋5%Gs100ml iv drip qd，第1～4天

地塞米松40mg po qd，第1～4，9～12，17～20天

奥美拉唑肠溶片10mg po bid

用药7天后，患者乏力、纳差等症状明显减轻，尿量2200ml／d，复查血尿素11.6mmol／L，肌酐248μmol／L，尿酸430μmol／L，二氧化碳结合力22.5mmol／L。出院后。停止血液透析，停用碳酸氢钠注射液及复方氨基酸注射液，给予碳酸氢钠片2mg po tid，余治疗治疗同前，第一周期化疗结束时，患者无明显自觉不适，复查血常规红细胞计数2.79 ×1012／L，血红蛋白94.0g／L，血尿素10.1mmol／L，肌酐196μmol／L，尿酸213μmol／L，二氧化碳结合力29.1mmol／L。停用碳酸氢钠片、别嘌醇片、奥美拉唑肠溶片，患者出院。

出院后患者定期化疗，化疗满四周期后复查骨髓瘤达完全缓解标准，期间复查血常规、血沉、电解质、肝功未见明显异常，血肌酐波动在95～130μmol／L。

【出院诊断】

骨髓瘤肾病

多发性骨髓瘤

病例特点与诊断要点

 1﹒中年女性，皮肤瘙痒、乏力5个月余，加重伴恶心、呕吐、尿少7天。

2﹒查体示贫血貌，双下肢水肿。

3﹒辅助检查示血常规白细胞计数4.96 ×109／L，红细胞计数2.14 ×1012／L，血红蛋白82.0g／L；血沉79mm／h；血尿素15.9mmol／L，肌酐532μmol／L，尿酸 775μmol／L，钙2.23mmol／L，磷1.41mmol／L，二氧化碳结合力15.8mmol／L。

4﹒骨髓涂片结果示骨髓增生明显活跃，粒∶红＝2.7∶1，浆细胞系显著增生，占37.2%，其中主要为原始及幼稚细胞。

用药分析与药学监护

【用药分析】

患者入院时表现为乏力、恶心、呕吐、少尿，辅助检查提示贫血、血肌酐、血尿酸升高、酸中毒，计算肌酐清除率约为11ml／min，给予血液透析帮助毒素清除；进一步完善检查后明确诊断为多发性骨髓瘤，遂给予VAD 方案化疗及对症治疗。

1﹒VAD 方案化疗

VAD 方案即长春新碱＋多柔比星（阿霉素）＋大剂量地塞米松），通常采用长春新碱0.7mg 联合多柔比星15mg 静脉滴注4天，大剂量地塞米松40mg 分别于第1～4天、9～12天和17～20天口服应用。VAD 方案28天为一个疗程，该患者经过四周期的化疗后复查，骨髓瘤达完全缓解标准。为了预防大剂量糖皮质激素的胃肠道不良反应，同时给予奥美拉唑肠溶片口服。

2﹒血液透析

由于患者血肌酐较高且少尿，给予血液透析帮助机体排毒并纠正内环境紊乱，为避免出现透析失衡综合征，前三天为诱导透析，随后改为1周3次血液透析。患者治疗7天后，乏力、纳差等症状明显减轻，尿量2200ml／d，血肌酐、尿酸明显下降，酸中毒也得到纠正，停止血液透析。

3﹒其他对症治疗

患者尿酸水平较高，给予别嘌醇抑制内源性尿酸的生成，同时静脉应用碳酸氢钠纠正酸中毒。碳酸氢钠纠正酸中毒的同时碱化尿液以利于尿酸排泄，酸中毒纠正后碳酸氢钠改为口服制剂；患者近1周来恶心呕吐，给予复方α‐酮酸片和复方氨基酸注射液（9AA）补充必需氨基酸及营养支持。

【药学监护项目】

1﹒骨髓抑制

多柔比星用药10天左右可出现明显的骨髓抑制，当存在骨髓抑制时不可重复使用本品；用药期间应严格检查血象。长春新碱的骨髓抑制作用较轻。

2﹒心脏毒性

多柔比星的心脏毒性可表现为心动过缓，包括室上性心动过缓和心电图改变，对已有心功能损害的患者应用时需格外小心，当累积剂量超过450～500 mg／m2时，发生不可逆性充血性心力衰竭的危险性大大增加，心力衰竭可在用药后几周出现，且可能对治疗无反应，一过性心电图改变，如T 波低平、ST 段下降和心律失常，并不认为是停止使用药物的指征，而QRS波降低是心脏毒性较为特异的表现，如果出现这个变化，须慎重权衡继续用药的利弊。

用药期间应常规监测心电图，建议检测基础心电图，并在用药期间和用药后即刻做心电图随访。

3﹒神经系统毒性

长春新碱可引起剂量限制性的神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指神经毒性等，与累积量有关，可表现为足趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎，运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏，并产生相应症状。神经毒性常发生于40岁以上者，儿童的耐受性好于成人，腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见。

4﹒胃肠道反应

多柔比星可引起呕吐、恶心和腹泻，长春新碱的消化道反应较轻。

5﹒静脉炎

长春新碱静脉反复注药可致血栓性静脉炎，注射时漏至血管外可造成局部组织坏死，注射时药液漏至血管外，应立即停止注射，以氯化钠注射液稀释局部，或以1%普鲁卡因注射液局封，温湿敷或冷敷，发生皮肤破溃后按溃疡处理。

6﹒其他

多柔比星可引起口腔溃疡，口腔烧灼感通常是口腔溃疡的先兆症状，当存在口腔溃疡时不可重复使用本品；还可引起肝肾功能异常、脱发等。

7﹒用药教育

速溶型注射用盐酸多柔比星可使尿液呈红色，尤其是在注射后第一次排的尿，应告知患者无须惊慌；用药期间若感觉口腔烧灼感应及时告诉医生。

告知患者静脉应用长春新碱时避免日光直接照射；应用长春新碱过程中，出现严重四肢麻木、膝反射消失、麻痹性肠梗阻、腹绞痛、心动过速、脑神经麻痹、白细胞过低、肝功能损害，应停药或减量。

大剂量地塞米松易引起糖尿病、消化道溃疡和类库欣综合征症状，对下丘脑‐垂体‐肾上腺轴抑制作用较强，易并发感染，告知患者适宜的服药时间、注意自我监测是否出现不良反应等。

复方α‐酮酸片每片含钙50 mg，用药期间注意监测血钙，必要时停药。

奥美拉唑肠溶片用药时应完整吞服，不能咀嚼或掰开服用。

思考题

1﹒长春新碱的主要不良反应是什么？

答：主要不良反应为剂量限制性的神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指神经毒性等，与累积量有关；足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎；腹痛、便秘，麻痹性肠梗阻偶见；运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏，并产生相应症状。此外，该药的骨髓抑制和消化道反应较轻，静脉反复注药可致血栓性静脉炎，注射时漏至血管外可造成局部组织坏死。

 2﹒长春新碱应用过程中的注意事项有哪些？

答：应用过程中需注意：①用药过程中，出现严重四肢麻木、膝反射消失、麻痹性肠梗阻、腹绞痛、心动过速、脑神经麻痹、白细胞过低、肝功能损害，应停药或减量；②用药期间应定期检查周围血象及肝、肾功能；③注意观察心率、肠鸣音及肌腱反射等；④注射时药液漏至血管外，应立即停止注射，以氯化钠注射液稀释局部，或以1%普鲁卡因注射液局封，温湿敷或冷敷，发生皮肤破溃后按溃疡处理；⑤防止药液溅入眼内，一旦发生立即用大量生理盐水冲洗，以后应该用地塞米松眼膏保护；⑥注入静脉时避免日光直接照射；⑦肝功能异常时减量使用。

（张成银 崔 晶 黄 欣）

来源：《泌尿系统疾病》
作者：许冬梅 贾晓妍
参编：黄欣 许德国 孔祥雷 高玉霞 马文明
页码：393-398
出版：人民卫生出版社