青霉素的动物实验获得成功以后，下一步的关键就是大规模生产可以用于临床的青霉素制剂。为了达到这个最终目标，首先就必须生产足够的青霉素（至少1～2克）用于人体试验。而这时候，第二次世界大战早已在远东地区步步深入，这在当时是一个相当艰巨的任务。弗洛里和他的同事又经历了哪些困难才最终使青霉素应用于临床造福人类呢？

第二次世界大战在远东地区步步深入，日本侵略者早已对上海、广东、南京发动了血腥的袭击，欧洲上空也已经战云密布。英国也不止一次遭到纳粹德国的空袭，并已经正式向德国宣战，弗洛里实验室的同事们也不得不开始挖起防空洞来。随着战局的不断发展，英国又一次面临着收治大量伤员的压力，迫切需要找到一种有效的抗感染药物。大规模生产青霉素就成了一项事关战局的当务之急。

但这并非易事。当时英国的制药公司都忙于生产前线的军用品，根本不可能投入必要的人力和资金来研究青霉素。而且英国也面临着沦于纳粹铁骑的恐怖气氛之中，实验室随时有可能遭到毁灭，前功尽弃。弗洛里和他的同事甚至做好了紧急疏散的准备：一旦纳粹德国入侵英国，他们将销毁实验室所有与青霉素研究有关的资料，只把青霉菌的孢子粉涂在弗洛里和两位关键助手的外套衬里上，以便日后继续研究。

战争使得一时间人心惶惶。为了尽快从事必要的临床实验以确定青霉素在人体内的效果、最佳剂量和毒性，他们需要尽快拿到一定量的青霉素。当时所使用的青霉菌中的青霉素含量很低。为了得到足够的青霉菌，他们需要每星期收集起码500升的青霉菌培养液，再从中分离提纯青霉素。因为当时的男子都已经应征参战，一时找不到必要的助手，只能临时招聘妇女，经过培养之后参与青霉菌的大规模培养。经历了千辛万苦，到1941年初，他们才终于拿到了足够分量的青霉素，可以进行最小规模的临床试验。

1941年1月27日，他们征得一位晚期癌症患者的同意之后，为她静脉注射了第一次青霉素，患者没有出现毒性反应。但随后的两次注射之后，这位患者出现了发热、寒战现象。弗洛里估计这可能是青霉素里含有少量的杂质“致热原”（Pyrogen）所造成的。他们立即用化学层析法将青霉素进行了更为彻底的纯化，然后再进行注射，甚至剂量增大到200毫克，病人再也没有发生异常反应。

在这个基础上，他们于二周之后决定为牛津大学一位名叫亚历山大的校警进行实验性抗菌治疗。亚历山大在数月前皮肤受伤，随后感染了葡萄球菌和链球菌，不久就扩散到眼眶和头部。虽然进行了一系列磺胺药治疗，他的病情仍然继续恶化，不仅体表满布脓肿，他的肺部也出现化脓性病变，大量咳出脓痰。他眼眶的严重化脓导致左眼完全失明，不得不摘除眼球。亚历山大的确已经到了生命垂危的时刻。2月12日，他们请校医弗莱杰大夫（Charles Fletcher）为亚历山大注射了第一剂200毫克青霉素，此后每3小时再注射100毫克。仅仅24小时之后，病人的情况就有了神奇般的变化：他的头部已经停止流脓，右眼眶的流脓也大大减轻；他的体温很快降至正常，并且开始有了食欲。为了尽可能回收尿中排泄的青霉素，他们收集了亚历山大在用药之后的所有小便，然后骑车送回实验室连夜进行分离提纯，以备今后继续使用。5天之后，亚历山大面部的脓肿已经完全消失，右眼也已恢复视力，他显然已经逐步趋向痊愈。弗洛里的实验室也回收了将近5剂的青霉素。

就在这时，当地一位名叫阿瑟的15岁男孩在骨科手术时发生了细菌感染，并迅速发展为败血症。当时亚历山大的情况看上去颇为稳定，人们为了挽救阿瑟的生命，就把所有回收的5剂青霉素都用到了他的身上。小阿瑟的病情迅速得到了控制。而亚历山大的病情却在稳定十天之后出现了反复，他肺部的化脓症状日益加剧，全身状况也开始恶化。如果当时有足够的青霉素，亚历山大的生命是完全有可能挽救的。可惜的是，所有的青霉素都已经用完，实验室已经没有能力在短时间内生产出足以救命的青霉素。亚历山大在一个月之后终于因为严重全身感染去世了。

弗洛里从这两件事之中清楚地意识到，为了彻底治愈细菌感染，他们必须有足够的青霉素维持到症状完全消失。如果症状刚刚改善就停止用药，便会前功尽弃。更重要的是，他们需要更多的青霉素进行临床双盲实验，才能说服制药公司投资生产。为了分离到足够的青霉素，他们需要收集至少50000加仑（约190000升）的青霉菌培养液。显然，在处于战争硝烟之下的英国，已经是全民动员，投入所有的人力资源投入反法西斯的战争，已经没有任何可能寻求大量生产青霉素、进行临床试验的条件。而且英国的制药公司在没有看到充分的临床实验结果之前，根本不愿意承担经济风险为此投入资金，从事大规模的生产。

面对这些重重障碍，弗洛利几乎四处碰壁，只剩下最后一种选择：再次请求洛克菲勒基金会的帮助。1942年4月，弗洛里在伦敦拜会了洛克菲勒基金会负责自然科学基金的威佛尔博士（Warren Weaver，1894—1978），向他通报了牛津大学在青霉素研究方面的重大进展和前景，希望能在美国寻求制药公司的合作。当时美国已经有着大批的制药公司，而且尚未参与第二次世界大战，应当有更大的机会取得成功。弗洛里表示愿意向美国有关公司提供全部有关青霉素的技术资料，仅要求1000克提纯的青霉素作为报酬。有了这批青霉素，他们就可以完成20位病人的临床试验，进一步获得英国制药公司和政府的必要投资，进行大规模生产，以供临床和前线使用。

在洛克菲勒基金会的大力协助下，弗洛里和他的得力助手赫特利得到了美国农业部的支持，前往芝加哥附近一个名叫皮奥利亚（Peoria）的一个国立霉菌实验室，开始大规模的培养青霉菌。他们先后试验了不同的培养液成分、甚至包括玉米糖浆以及不同的培养方式对青霉菌生长的影响，终于找到了最理想的大规模培养条件。因为弗莱明最初的青霉菌株所能得到的青霉素极少，他们便不遗余力地寻找青霉素含量最高的菌株。他们发动实验室员工、甚至前线的士兵，到处收集发霉的食品，从中分离、培养、比较了一系列的青霉菌株。最后居然从当地水果店一个发霉的哈密瓜表面获得了青霉素含量最丰富的菌株（Penicillium chrysogenum）。他们在这个菌种之中又经过进一步筛选，发现了一个突变型的菌株，使青霉素的产量由最初的每毫升4个单位增加到每毫升250单位，提高了六十多倍。

与此同时，弗洛里也在积极地同美国各地的制药公司进行联络，希望能找到真正愿意合作的厂商，以便大规模生产可以正式用于临床和前线的青霉素。遗憾的是，大多数厂家都对青霉素毫无兴趣。这时候，弗洛里终于想到了一位可以求援的著名人士：宾夕法尼亚大学的著名药理学家理查兹教授（Alfred Newton Richards）。理查兹不仅是宾大医学院药理系主任，也是美国政府战时“医学研发委员会”的主席，专门负责与国防有关的医学研究项目。他在美国药学界也有着举足轻重的影响。

理查兹不仅对弗洛里在青霉素方面所取得的进展深信不疑，而且清楚地意识到青霉素在医学史上所具有的非凡意义。当时第二次世界大战在欧洲已经如火如荼，美国海军舰队也已经陆续进驻太平洋上的珍珠港基地，美军参与战争的可能性一触即发。理查兹不失时机地召集默克、施贵宝等几家制药公司举行会议，确定尽快发展青霉素的战略计划。鉴于青霉素的使用不仅涉及到美国的国家利益，也涉及到全人类的健康，具有极为特殊的人道主义责任，这方面的研究成果将不属于商业机密，也不必受到专利因素的影响，各公司内部可以互相联系，以便尽快实现青霉素的大规模生产和临床应用。不久，弗洛里将赫特利留在美国继续指导青霉素的生产，他本人在1941年10月先行回到牛津，等待从美国送来青霉素进行临床实验。

时局、战局的急剧发展，也大大影响着青霉素这个“特殊武器”的研制和生产的速度。为了解决战时的紧急需要，美国政府直接插手，将青霉素的研发和生产归属于理查兹教授负责的战时“医学研发委员会”，统一协调农业部在皮奥利亚的霉菌生产实验室和各大制药公司的研发进度，终于在短期内获得了一定量的可供临床试用的青霉素。经过在耶鲁大学和波士顿的临床试用之后，青霉素对于许多细菌神奇般的杀灭作用得到了进一步的证实。大规模的青霉素生产也开始在美国和英国同时进行。因为产量依然有限，只能优先供前线伤病员使用。

从1943年开始，随着战局的发展，伤病员大大增加，对青霉素的需求也急剧上升。在理查兹教授的全力协调和推动之下，美国20多家制药公司共同参与青霉素的生产，以供前线的急需。而弗洛里和他的助手不仅指导青霉素的生产，还亲自到战争前线指导青霉素的使用。由于青霉素的广泛使用，成千上万患有严重细菌感染的伤病员得到了挽救。可以说，青霉素在相当程度上影响了第二次世界大战的局面。战争结束后，青霉素在全世界的普遍使用，同样使无数患有严重细菌感染的病人起死回生。

（环球医学编辑：常 路 ）

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