2017年7月28日，由以色列特拉维夫大学，Sackler医学院精神病学教授，戴维森博士（Michael Davidson，MD）带领的团队，在《美国精神病学杂志》上发表了一篇关于治疗精神分裂症阴性症状新药--- MIN-101的研究。该研究比较了两种不同剂量的MIN-101（32 mg/d，64 mg/d）与安慰剂对照治疗精神分裂症患者阴性症状的疗效、安全性和耐受性。

戴维森博士表示：“多数精神分裂症患者，在阳性症状改善或缓解后阴性症状会持续较长时间，且成为患者社会和职业能力低下的主要因素”。而“在目前治疗精神分裂症的药物中，MIN-101是首次发现的一个可以真正改善阴性症状，且安全性和耐受性良好的药物。”

研究者指出，目前用于临床的所有抗精神病药物都在不同程度上有抗多巴胺活性，可改善三分之二的重病患者的阳性症状，但对阴性症状效果欠佳。

尽管氨磺必利、阿西纳平和卡吡嗪一直被认为在改善阴性症状方面有获益，但其在控制阴性症状方面的特异性和优势仍然存在争议。此外，一些多巴胺D2受体阻断剂会引起继发性的阴性症状，且常常难以与原发性阴性症状相鉴别。

MIN -101是一种新型的环酰胺衍生物，对σ-2和5-羟色胺2A受体（5-HT2A）具有高度的、均等的亲和力，但与多巴胺受体没有直接的亲和力。

作者推测，σ-2受体可能参与了多巴胺和谷氨酸神经递质关键通路的反失调。此外，5-HT2A受体被认为可能与精神分裂症有关，因此阻断这些受体可能有助于MIN -101发挥疗效。

戴维森博士表示，在治疗阳性症状的同时，现有抗精神病药物有引起类似阴性症状的作用，目前FDA还没有批准的专门针对阴性症状的药物，因此阴性症状治疗药物已成为当前临床未被满足的需求和药物研发的优先选项。

为确定MIN-101针对精神分裂症患者的疗效、安全性及耐受性，戴维森博士等在前期针对急性精神分裂症患者进行了IIa期随机、安慰剂对照研究，并发现与安慰剂相比MIN -101在阴性症状方面取得了显著的疗效。继而他们针对症状稳定的精神分裂症患者进行了IIb期的研究，以确认和扩展IIa期研究的成果。

该研究为一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入了244名病情已稳定3个月及以上的精神分裂症患者，中位年龄41岁，入组时PANSS量表阴性子量表得分≥20。排除标准主要包括：心律失常患者（如长QT综合征）、患有其他精神障碍患者、曾有自杀经历者、有不稳定疾病患者和药物滥用者等。

经过至少5天的洗脱期后，受试者按照1：1：1被随机分入MIN-101 32mg/d、MIN-101 64mg/d及安慰剂组，治疗12周。

研究主要终点为PANSS阴性因子得分（N1–N4、G5–G8、G13、G14），次要转归包括临床总体印象量表（CGI）、简明阴性症状量表、精神分裂症简明认知评估量表及Calgary精神分裂症抑郁量表等。研究同时监测了药物副作用情况。

结果显示：共有234名患者（96%）进入意向治疗分析环节。12周后，在主要终点PANSS阴性症状得分方面，MIN-101 32 mg/d、64 mg/d组与安慰剂组相比有显著统计学差异（分别为P≤0.024，D = 0.45；P≤0.004，D = 0.57）。在阳性症状方面，MIN-101治疗12周后相比于安慰剂总体上即无明显改善，较基线亦无恶化。安慰剂组患者有24%的患者在治疗不足12周时因症状恶化或撤回知情同意而停药，MIN-101 32mg/d组及64mg/d组分别为18%和14%。

三组患者体重、催乳素、其他生命体征、常规实验室检查、锥体外系反应、自杀倾向等方面均无显著差异。有8名患者出现了严重不良事件，6人因症状恶化而入院，其中安慰剂组2人，MIN-101 32 mg/d组4人；另两人分别出现了呕吐和腹痛，以及晕厥和心动过缓。至少报告一种不良事件的患者比例，安慰剂组、32mg/d组及64mg/d组分别为43.4%、57.7%、57.1%；MIN-101最常见的不良反应为头痛（7.5%）、焦虑（6.8%）、失眠（5.6%）等。

研究者的结论认为：MIN-101这一机制独特的非D2受体拮抗剂可显著改善精神分裂症患者的阴性症状，且具有统计学意义。得益于该研究设计较为精良，这一结果较可靠。在观察主要及次要终点时也排除了锥体外系反应、阳性症状、破盲等潜在混杂因素对结果的干扰。

英文链接：http://www.medscape.com/viewarticle/883810

（环球医学编辑：杨殿平 ）

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