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劳拉替尼或为晚期ALK或ROS1重排的NSCLC患者带来曙光

来源:环球医学编写    时间:2018年01月05日    点击数:    5星

2017年12月,发表在《Lancet Oncol》的一项由美国、西班牙和法国等国科学家进行的国际多中心、开放性、单臂、首次用于人体的1期试验,考察了劳拉替尼治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS原癌基因1(ROS1)重新排列的非小细胞肺癌(NSCLC)的安全性、疗效和药代动力学特征。

背景:大部分ALK重排或ROS1重排的NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感,但耐药性总是增加,在中枢神经系统(CNS)内较为常见。本研究旨在分析晚期ALK阳性或ROS1阳性的NSCLC患者中,劳拉替尼——一种新型、高效、选择性且对大多数已知的耐药突变具有临床前活性的脑渗透性ALK和ROS1 TKI的安全性、疗效和药代动力学特征。

方法:在这项国际多中心、开放性、单臂、首次用于人体的1期剂量递增研究中,符合纳入标准的患者为晚期ALK或ROS1阳性的NSCLC、年龄在18岁以上、欧洲肿瘤协作组表现状态为0或1且具有充分的终末器官功能的患者。以口服的方式给予患者劳拉替尼,剂量范围在10 mg至200 mg每天1次,或35 mg至100 mg每天2次,最少有3例患者接受每种给药剂量。对于一些患者,在劳拉替尼治疗前进行肿瘤活组织检查,以确定ALK耐药性突变。评价使用至少接受1剂劳拉替尼的患者的安全性;评价意向治疗人群(使用至少1剂研究治疗且ALK或ROS1重排的患者)的疗效。主要终点为根据调查者评价的第1个周期中剂量限制性毒性;次要终点包括安全性、药代动力学和总应答。此研究正在进行中,且在ClinicalTrials.gov中注册,编号NCT01970865。

结果:2014年1月22日至2015年7月10日,54例患者接受至少1剂劳拉替尼,包括41例(77%)ALK阳性和12例(23%)ROS1阳性的NSCLC患者;1例患者未确定ALK和ROS1的状态。28例(52%)患者接受≥2种TKIs,39例患者(72%)有CNS转移。54例患者中最常见的治疗相关不良事件为高胆固醇血症(54例患者中39例[72%])、高甘油三酯血症(21/54[39%])、周围神经病变(21/54[39%])和周围性水肿(21/54[39%])。200 mg用药时发生1例剂量限制性毒性(由于研究药物的毒性,即2级神经认知不良事件,包括降低语速和心理状态,以及识字困难,第1个周期中,患者没有至少接受21剂处方总每日剂量中的16剂)。未确定最大耐受剂量。推荐的2期剂量为100 mg每天1次。对于ALK阳性患者,41例患者中有19例患者(46%)实现了客观应答(95% CI 31~63);对于接受≥2种TKIs的患者,26例患者中有11例(42%)实现客观应答(23~63)。在ROS1阳性患者(包括7例克唑替尼预治疗患者)中,12例患者中有6例(50%)实现客观应答(95% CI 21~79)。

阐释:在1期剂量递增研究中,在晚期ALK阳性或ROS1阳性且大部分有CNS转移、既往使用≥2种TKI治疗但治疗失败的NSCLC患者中,劳拉替尼显示出全身性和颅内活性。因此,劳拉替尼或是对当前可及TKIs产生耐药(包括2代ALK TKIs)的ALK阳性的NSCLC患者的一种有效的治疗策略,目前劳拉替尼与克唑替尼的3期随机对照试验正在进行研究(linicalTrials.gov,NCT03052608)。

英文链接 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29074098

(选题审校:张琪 编辑:吴星)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

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