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张晓东副教授:食管癌化疗——困境与对策

来源:    时间:2018年01月10日    点击数:    5星

食管癌在世界范围内是常见肿瘤的第八位,肿瘤相关死亡第6位。亚洲地区食管鳞癌(ESCC)占的比例高,发病率持平,但死亡率也没有伴随更多的治疗干预而显著下降。目前食管癌的治疗仍以化疗、放疗和手术三大治疗手段为主。

由于发病隐匿和恶劣的生物学行为,使得食管癌一经诊断多数患者已为晚期,随着多学科综合治疗理念在肿瘤治疗中的推广,单独手术适应证的范围越来越窄,更强调以解剖学、肿瘤生物学、临床特征、生活质量为基础的多学科综合治疗,试图进一步改善ESCC患者的生存和生活质量。

化疗在ESCC的治疗中涉及晚期姑息化疗和手术前后的辅助化疗,尽管可应用的药物不多,但化疗的地位越来越受到重视,在综合治疗中发挥着必不可少的作用,但近期疗效却很难进一步提高,因此化疗在ESCC中的应用越来越强调验证肿瘤生物学行为和为局部治疗创造条件。

一、 晚期食管癌患者的差异

同为晚期不可手术的ESCC,在治疗中却反应各异,预后也差距较大,有部分患者即使晚期也可以经过综合治疗获得长期生存。因此,临床如何区分不同生物学行为的患者是我们在为患者制订治疗方案时首先要考虑的,也是各国学者不断探讨的问题。

1. 基因差异 烟草、酒精是亚洲ESCC首要的致癌物。烟草含致癌物尼古丁衍生物亚硝酸酮、N' -亚硝基去甲基尼古丁,多环芳香烃及芳香胺等,上述致癌物经细胞色素酶P450转换为与DNA相互作用的代谢物,并经谷胱甘肽转移酶解毒相关酶类(CYP1A1,GSTM1,GSTP1)的基因多态性,CYP1A1 Ile-Val变异增加食道癌风险。酒和烟草中都含有乙醛,因此吸烟与饮酒在ADH1B与ALDH2多态性的人群中具有协同作用,对鳞状上皮区域癌化起到关键作用。

大于83%的ESCC有TP53体细胞突变,提示TP53在食道癌发病中的关键作用,另外,控制细胞周期的基因突变(CDKN2A,RB1,NFE2L2,CHEK1,CHEK2)、控制细胞分化的基因突变(NOTCH1,NOTCH3)、控制细胞周期的基因扩增(CCND1,CDK4/CDK6,MDM2)也与ESCC的发生发展有关。

EGFR通路基因近几年也在不断探索,EGFR在59.6%~76%的ESCCs中高表达,提示预后不良,EGFR多为过表达(68%),扩增(11%~24%)和突变(0~1.8%)较少。78.6%的ESCCs有EGFR下游基因突变及/或扩增,如RAS及AKT通路,这些都为临床进一步研究提供了信息,特别是在鉴别临床各种不同预后和治疗反应的人群具有很高的研究价值。

2. 临床差异 如前所述,能够从基因的层面鉴别不同的人群是最完美的,只是目前基因层面都是在研究探索中,真正用于临床指导治疗还有漫长的路要走。目前我们只能用临床的指标和治疗过程中的反应初步鉴别不同的人群。例如女性患者、病灶局限、转移部位局限、化疗反应率高、疗效维持时间长(PFS长)、KPS评分高、复发距手术时间长、不伴有贫血和明显体重下降者等,这些临床指标均提示预后较好,也是我们临床积极治疗的指标。

二、 食管癌化疗现状

化疗是食管癌不可或缺的治疗手段,也是综合治疗中的主力军,涉及的领域包括术前化疗、术前放化疗、晚期姑息化疗。以往的化疗理念是化疗至患者不能耐受或出现进展,近几年随着多学科综合治疗的理念,化疗成为ESCC整体治疗中某一个阶段的治疗方法,而不是持续治疗的手段,有一点需要明确的是,化疗的疗效不太可能再提高,细胞毒药物在所有实体肿瘤中的疗效仅此而已,单药有效率在10%~20%,联合方案在30%~45%,目前认为大多数的实体肿瘤只有化疗敏感的患者才可能在后续的局部治疗中获益,因此需要更新观念的是如何很好地利用化疗找出敏感的患者,无论是通过现在积极倡导的分子标志物的筛选,还是通过临床反应判断,把握住为这部分患者进一步综合治疗的机会,这是临床医生,特别是肿瘤内科医生需要更新的理念。

1. 术前辅助化疗 ESCC的术前化疗已经有了很多临床研究,但由于以往的研究没能很好的区分病理类型和原发灶的部位,甚至各种研究的用药和给药方法都不尽相同,因此使得临床研究分层干扰太多,所以术前化疗是否可以进一步提高5年生存率一直存有争议,特别是在中国,术前化疗也是方案不一致,多数是5FU联合顺铂(FP)及紫杉醇联合顺铂(TP),这两种方案孰优孰劣也是争论的焦点,但新近的综合分析文献和我们自己的临床研究都显示TP方案优于FP方案,这也是争论多年的问题首次得到明确的共识。

2. 术前辅助放化疗 术前化疗对比术前放、化疗也是一直没有标准,放化疗毕竟是两种治疗手段结合,在pCR率和局部复发的控制上一定是优于单独化疗的,但ESCC恰恰是一个非常复杂的疾病,复杂在对手术技术上的要求、术后并发症的发生、术后生活质量等,这些因素都是临床上需要综合考量的,因此站在不同的角度和国人依从性上,又使得术前治疗方法的选择更加复杂和不可控。在我国,有很多胸外科医生顾及放疗带来的术后并发症,因此术前单独化疗做的比较多,也有中心做了一些术前放化疗的尝试,结果也是令人鼓舞,但推广却有阻力。总之,ESCC术前治疗的方式方法目前在我国还没有定论,最近的meta分析显示术前紫杉醇/顺铂联合放疗明显优于5FU/顺铂联合放疗,这个优势显然是紫杉醇/顺铂化疗疗效提高所致。

3. 化疗中的困境和对策

1) 以往的晚期ESCC化疗观念是化疗到进展或毒性不能耐受,但随着综合治疗理念的推广,越来越得到共识的是化疗是ESCC全程治疗中的主要治疗手段,但不是持续治疗的方法。即使对于晚期ESCC患者,化疗也不是持续进行,还要充分考虑化疗是否敏感?不良反应是否可耐受?生活质量能否维持?有无局部放疗的可能?等等诸多问题,不做筛选的盲目化疗或持续化疗对患者是不利的,不但不能延长生存,反而会显著降低生活质量,使患者失去局部治疗的机会。

2) 化疗的疗效不太可能再提高,细胞毒药物在ESCC中的疗效仅此而已,生命不息化疗不止的概念应该摒弃了。另外,给什么联合方案?是否多药联合可以更多的获益?这也是化疗中常见的问题。ESCC患者较其他消化道肿瘤不同,由于进食受影响,营养和体力状况都不佳,化疗的耐受性不好,因此足剂量或多药联合化疗未必使患者更多的获益,目前还没有研究证实三药比两药更优,相反,三药方案患者的耐受性下降,使后续的治疗无法进行。另外,ESCC的特点是化疗敏感,一般有效的患者迅速起效,无效的患者即使加大剂量或延长化疗周期也无济于事,因此,多药联合和超强剂量的化疗是不提倡的,保持患者的生活质量是晚期食管癌化疗首要考虑的。总之,ESCC化疗前一定要明确治疗的目的,在治疗前为患者进行多学科讨论,提前制定好治疗计划,全程管理才有可能使患者在治疗中获益。

3) 维持化疗和二线化疗

ESCC患者,一旦化疗有效,以后的维持治疗和一线化疗失败后的二线治疗都是难题。化疗有效也不能持续化疗,积极的行局部放疗是必需的选择,但的确有部分患者没有局部治疗的机会,目前还没有循证医学证据告诉我们如何维持治疗,因此一般化疗到连续两次PR或SD,建议休息,密切随访,一旦进展再根据进展时间选择是否原方案再化疗或更换方案。ESCC不同于其他消化道肿瘤,接受二线化疗的机会不多,需要严格的筛选患者,在一线化疗中有效(CR或PR)、PFS大于4个月、KPS>70分的患者可以考虑二线化疗,否则患者很难接受二线再化疗,更不可能在二线化疗中获益。

三、 未来药物治疗

化疗已经不太可能获得更高的疗效,因此要想进一步提高患者的药物治疗疗效,需从靶向治疗和其他药物治疗着手,因此近几年靶向药物和免疫治疗进入人们的视线,探索研究也从没有间断过,在靶向治疗方面取得了一些成绩。

1. EGFR受体拮抗剂 尼托珠单抗在中国的ESCC治疗上做了很多临床研究,包括联合化疗和联合放疗,北京大学肿瘤医院已经完成了晚期ESCC尼托珠单抗联合紫杉醇/DDP方案的Ⅱ期临床研究,达到了疗效较单独应用紫杉醇/DDP方案提高20%和不良反应可耐受的预计终点,目前全国的Ⅲ期临床研究正在进行中。

西妥昔单抗在食管癌的临床研究存在很多争议,在亚洲国家没有针对ESCC开展多中心研究,在欧美有一些临床研究,但食管腺、鳞癌一起研究,并且研究设计的干扰因素较多,所以结果也不尽相同,特别是SCOPE1研究带来的是阴性结果,因此使得西妥昔单抗在食管癌的治疗还有很多问题需要重新验证。

总之,西妥昔单抗与尼托珠单抗虽然同为EGFR受体拮抗剂,但无论是疗效还是不良反应均相差甚远,是否为食管鳞癌的标准治疗还有待于Ⅲ期临床研究验证。

2. 免疫治疗 目前免疫检查点PD1\PD-L1在实体瘤的治疗中显现出良好的疗效,受到各国学者的重视,各种实体肿瘤的临床研究验证也在大范围进行中。食管鳞癌的PD-L1表达较高,目前研究证实其阳性者较阴性者预后较差,分期越晚阳线表达越高,但应用免疫检查点抑制剂在ESCC的治疗还在初步探讨中,可能会成为今后可行的治疗途径,目前这方面的研究已经展开,我们拭目以待。

3. VEGF受体拮抗剂 ESCC的特点是血供丰富,理论上VEGF受体拮抗剂应该有很好的表现,但是人们顾忌ESCC的出血风险,所以已经在肠癌上市的VEGF受体拮抗剂——安维汀并没有在ESCC中进行临床研究,国外在食管癌的研究也仅限于食管腺癌,结果并不满意。

阿帕替尼是我国自主研发的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,获得了在晚期胃腺癌三线治疗的成功。目前在ESCC仅仅是临床研究,本中心正在进行一项Ⅰ期临床研究:阿帕替尼联合伊立替康二线治疗紫杉醇/DDP方案治疗失败的ESCC,为避免出血的风险,入组条件局限,仅是术后淋巴结或器官转移者,研究正在进行中。

四、 走出药物治疗的困境和希望——基因分子标记物的筛选

ESCC与众多消化道肿瘤一样,尽管分期、年龄、性别、病理类型、药物都相同,但疗效和预后却天壤之别,有的可以治愈,有的却生存时间很短,这与ESCC有较高的异质性,食管上中下不同部位的鳞癌也不尽相同,在分子和基因水平上,除了蛋白修饰和基因扩增,还有下游、旁路通路的活化和相互调控的等都使得ESCC的治疗很复杂,尽管这么多年的基础研究似乎找到了与发病相关的一些基因,但是与治疗相关的基因还没有任何发现。通过这几年的靶向药物治疗,我们也看到靶向药的靶点很明确,但每个患者的效果却不尽相同,因此让我们思考,是否每一位ESCC患者都具有自己的特点,甚至每一患者发病的启动基因都可能不尽相同。

目前提出精准医疗是在分子生物学研究进展的基础上提出的,改变了以往一个药物要让更多的患者获益的观念,现在的精准医疗希望在分子生物学层面找出少部分对某种药物有明确靶标的人群,只要在靶标指导下的治疗,哪怕只有2%~5%的人群获益。基于这一观念的转变,目前在我国正在开展大规模的临床和基础研究,今后的ESCC治疗一定是基于基因组学、蛋白组学和生物信息学,找出在食管鳞癌发生、发展、预后中起关键作用的突变基因及生物标志物,建立食管鳞癌的诊断相关基因分子标记物、放化疗相关基因分子标记物、预后相关基因分子标记物,从而为食管鳞癌的早期诊断、个体化精准治疗、预后判断提供依据。目前这一在分子标志物指导下的ESCC临床治疗研究正在筹备中。基础转化研究一定会加速临床研究的步伐,未来的ESCC治疗模式一定是基于临床特点、病理类型、分子分型指导下的个体化治疗。

张晓东,主任医师,副教授,硕士研究生导师,北京大学肿瘤医院消化内科。从事于消化道肿瘤化疗及内镜的检查和镜下治疗,负责和参与完成多项全国多中心临床研究及国际多中心临床研究。在国内及国际核心期刊发表论文数篇,参编医学专著4本。擅长肿瘤内科消化道肿瘤化学治疗,主要包括胃、肠、食管、肝、胆、胰腺肿瘤的内科化学治疗;癌前疾病、癌前病变的胃镜下诊断和治疗;消化道肿瘤光动力治疗。主要研究方向为消化道肿瘤的化学治疗及复发转移的早诊及治疗,特别是晚期食管癌、胃、贲门癌、结直肠癌、胰腺和胆管癌的化疗和辅助化疗;胃癌转移复发的分子生物学研究。

 

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:张晓东,北京大学肿瘤医院消化内科主任医师
编辑:环球医学资讯贾朝娟
 

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