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感染

CD19 CAR-T疗法引发脓毒症 随意使用如同与虎谋皮?

来源:    时间:2018年03月05日    点击数:    5星

近年来,过继性CAR-T细胞免疫疗法作为一种针对多种癌症的新型疗法,其前景似乎不可限量。2017年8月30日,美国食品和药物管理局(FDA)批准了首个基因疗法产品(一种自体CD19 CAR-T产品)开启了癌症治疗的新篇章。尽管不同CD19 CAR-T产品带来的缓解效果令人鼓舞,但是诸如细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性之类的并发症引起越来越多的关注。

CD19普遍表达于大多数B细胞恶性肿瘤。一些团队已在患者中检测这些产品多个阶段的有效性和安全性。随着更多的患者使用CD19 CAR-T治疗,对感染性疾病的忧虑也在持续增加。2018年1月,发表在《Blood》的一项由美国科学家进行的研究,考察了CD19 CAR-T疗法和癌症患者并发脓毒症的相关性,以及改善脓毒症控制对疗法本身的影响。

研究者发表了首个关于脓毒症作为CD19 CAR–T细胞输注后40小时慢性淋巴细胞白血病患者死亡的潜在罪魁祸首的报告,尽管尸体解剖时没有辨别出病原菌。然而,研究者近期报告,在4例进行抗CD19 CAR-T细胞疗法后长期细胞因子释放的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中,尽管患者长期患有B细胞发育不全和丙种球蛋白血症,严重感染率较低。

有许多因素造成患者在CAR-T治疗中易受感染。除了免疫功能失调和既往化疗方案造成的组织损伤之类的预处理因素外,这些患者还会经历CAR-T细胞输注前淋巴细胞清除引发的细胞减少、类固醇和妥珠单抗等免疫抑制药物的使用、入住重症监护室的可能,以及随之而来的B细胞再生障碍延长引发的低丙球蛋白血症。

不出所料,研究者表示,使用>4种抗肿瘤前线疗法,以及在使用最高CAR-T细胞剂量的急性淋巴细胞白血病患者中,感染的风险增加。重要的是,多变量分析显示,仅CRS的严重程度是CAR-T疗法后感染的相关因素,但CRS是如何引发感染的仍不清楚。Hill等研究者观察到,在患有4级或更高级CRS的患者中,大部分感染(73%)发生在CRS严重级别达到顶峰之后。CRS严重程度的降低会导致内皮损伤的减弱,从而降低感染率。

随着2种CD19 CAR-T产品的上市,以及更多的产品正在研发当中,不久的将来,使用CD19 CAR-T细胞的患者总数有望再攀新高。需要记住的是,尽管并非所有发热都是由CRS引发的,但CAR-T输注后最初的28天,感染率为21%。因此,此类感染的预防与其他免疫抑制患者相似。

本研究的局限性在于它是一项单中心研究。所有患者使用的CD19 CAR-T细胞产品中的T细胞来自患者自身。因此,需要更多的研究来考察使用不同CD19 CAR-T细胞产品的患者的感染率,以确定该研究的结果是否具有普遍适用性。

正所谓“明枪易躲,暗箭难防”,CD19 CAR-T-细胞治疗后CRS的预防和管理将可能随脓毒症控制的改善而改善。

(选题审校:谈志远 编辑:吴星)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

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