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2018 ASCO 胶质瘤免疫、靶向治疗新探索

来源:默沙东医学事务部    时间:2018年06月12日    点击数:    5星

作为原发中枢神经系统的恶性肿瘤,胶质瘤的治疗方案依然以放化疗为主。针对胶质瘤免疫微环境或突变靶点,树突状细胞,CAR-T细胞,免疫检查点抑制剂已经开展早期临床研究,但未能为患者带来生存获益。

2018年ASCO会议,中枢神经系统肿瘤口头报告专场,关注胶质瘤分子基因层面的进展为胶质瘤治疗带来新的选择,多数为I期、II期的小规模研究,个体化肽疫苗、靶向IDH1R132H疫苗、IDH1/2靶点抑制剂受到重点关注。

研究标题

GAPVAC101:首个利用高度个体化肽疫苗治疗新诊断GBM患者的临床研究

背景

近年来,多个免疫检查点抑制剂在治疗GBM上未显示出明显的疗效。在免疫机制上,GBM被认为是免疫抵抗的“冷肿瘤”,来自突变的有效靶抗原非常少。来自德国等6家研究中心的学者开展GAPVAC研究,旨在评估高度个体化肽疫苗联合标准方案治疗GBM的安全性和可行性。

研究设计

Fig1

患者通过筛选入组后,待术后获取新鲜肿瘤组织,通过APVAC1及APVAC2两条途径获取疫苗(Figure.1)。APAVAC1途径是在既有的GB相关抗原非突变肽肽库中筛选查找抗原肽,制备疫苗。APAVAC2途径是通过发现突变肽制备疫苗。

Fig2

在准备疫苗的同时,术后患者进入替莫唑胺同步放化疗联合替莫唑胺辅助化疗的标准治疗流程。最终制备的疫苗与GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)、poly-ICLC(干扰素诱导剂)按照既定的时间协同规律注射(Figure.2)。

APVAC1组成成分:①、7个HLA-Ⅰ类非突变肽;②、1个HLA-Ⅰ类病毒肽;③、2个pan-HLA-DR,Ⅱ类分子限制的肿瘤相关抗原肽。

APVAC2组成成分:2条肽通过以下任一途径获得:①、通过HLA-Ⅰ或Ⅱ类分子自然递呈的突变肽;②、具有免疫原性、可被递呈的突变肽;③、HLA-Ⅰ类非突变肽(不包含在肽库里)。

结果

共筛选58名患者,按照入组标准排除后入组16名患者。15名患者在替莫唑胺辅助治疗第一周期接受APVAC1治疗。至第4个替莫唑胺辅助治疗周期,11名患者接受了APVAC2治疗。截至数据整理时,有9名患者完成了治疗。截至数据整理时,所有15名患者中,OS最长的患者OS已经达到33.3个月以上(Figure.3/4)。在≥1个APVAC治疗的患者中,中位PFS及OS分别达到14.2个月及29个月(Figure.5)。

Fig3

Fig4

Fig5

对患者的血液监测显示;APVAC1抗原诱导了持续的具有记忆表型的CD8+T细胞应答。突变的APACV2抗原主要诱导Th1型的CD4+ T细胞反应(Figure.6)。高CD8+记忆T细胞诱导的患者在预接种前Treg水平低下。在体外,其对诱导CD8 T细胞而产生的免疫原性率(51%)至少不低于长突变抗原(45%)(Figure.7)。

Fig6

Fig7

并且在预接种前所有的患者肿瘤组织内的TIL均未探测到APVAC1/2的活性。但是编号08的患者再手术标本上探测到了APVAC1中pan-HLA-DRⅡ类抗原肽的活性。再一次佐证了GAPVAC疫苗的免疫原性。

所有15名患者在GAPVAC疫苗治疗期间产生了不良反应。主要是注射部位反应,属1-2级不良反应,可逆。2名患者在接受了APVAC疫苗、poly-ICLC及GM-CSF注射后产生过敏反应。1名患者产生了脑水肿不良反应。

总结

16名患者的疫苗制备是一个切实的个体化疫苗生成的过程。APVAC2诱导的CD8+T细胞反应并不优于APVAC1的Ⅰ类非突变肽。APVAC1在无TH2或抑制性CD4+T细胞患者中诱导产生的记忆性CD8+T细胞更显著。APVAC2的新抗原产生的免疫原性主要源于CD4+T细胞应答。

总之,GAPVAC-101研究基于患者个体化组学基础上的同时证明了治疗的可行性、安全性、免疫原性及有前景的临床疗效。未来仍需要进一步去探索如何使用不同的策略增强免疫反应。

ASCO Meeting Library

背景

IDH1/2突变在包括胶质瘤在内的多种实体瘤中均有表达,产生代谢产物2-HG,促进肿瘤发生。AG-881是一个口服、强效、可逆、突变IDH1/2酶的抑制剂,在胶质瘤模型中使2-HG减少高达98%。

此项Ⅰ期临床试验的主要研究终点包括,安全性和耐受性,MTD(maximum tolerated dose)和RP2D(recommended phase 2 dose),次要研究终点中包括了初步的临床活性(ORR和PFS)。

研究设计

本试验是一个单臂、开放、多中心、剂量递增试验;共93例复发或进展的IDH1/2突变的胶质瘤或其他实体瘤患者入组,其中胶质瘤患者52例(GradeⅡ,25例;GradeⅢ,22例),73.1%的胶质瘤患者之前接受过TMZ治疗;患者每日接受AG-881,28天/周期。

Study Design

研究结果

Baseline Characteristics

在所有患者中,最常见的不良反应为疲乏、恶心和转氨酶升高,其中转氨酶升高时剂量依赖性不良反应。在给药剂量≥100mg的胶质瘤病人中出现了DLTs。MTD和RP2D均未达到。AG-881在<100mg剂量组中,显示了良好的安全性。

Transaminase Elevation

在胶质瘤病人中,中位治疗持续时间为7个月,35%的胶质瘤病人持续治疗超过1年,1.9%的病人出现微缓解,75%的病人出现疾病稳定。尤其延长了无强化胶质瘤病人的疾病控制,中位治疗持续时间为1年,61%的病人仍在继续治疗。

Best Response

Best Percent Change from Baseline

Treatment Duration and Best Response

另外,AG-881(10mg,50mg)和AG-120(ivosidenib,IDH1抑制剂)正在进行一项围手术期试验评估,用以明确在Ⅱ/Ⅲ级强化的胶质瘤患者中的CNS渗透程度和2-HG抑制(NCT03343197)。

Perioperative Study Schema

 

(编辑:李莹 夏洁 审核:付晓峰)
 

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