ASCO速递：脑胶质瘤篇（一）

A large, multicenter, retrospective study to identify a cutoff of MGMT methylation status by quantitative pyrosequencing approach in patients (PTS) with glioblastoma (GBM)

一项通过焦磷酸测序方法测定脑胶质瘤患者MGMT启动子甲基化阈值的大型、多中心的回顾性研究

背景：

对于脑胶质瘤患者的PFS和OS而言，MGMT启动子甲基化是重要的预后因素。针对如何检测MGMT启动子甲基化，焦磷酸测序方法或是甲基化特异性PCR（聚合酶链反应）的有效替代物。但是使用焦磷酸测序测定阈值点仍尚不清楚。这里通过一项大型的、多中心的回顾性研究来明确影响临床PFS和OS的阈值点。

研究方法：

研究回顾性收集了2005年至2016年在意大利神经肿瘤中心的脑胶质瘤患者，用焦磷酸测序的方法对MGMT启动子甲基化CpG岛的74-83片段进行测定。其他入选标准：组织学明确脑胶质瘤；ECOG评分≥2；经过放疗以及替莫唑胺治疗。用Kaplan-Maier方法进行生存分析，ROC曲线明确PFS和OS的阈值点。

入组情况：

入组376例脑胶质瘤患者；

年龄：中位年龄62岁（25-86）；

ECOG评分：129例患者ECOG评分0分，160例患者ECOG评分1分，87例患者ECOG评分2分；

手术情况：212例患者（58%）进行了完全切除，67例患者（18%）接受了2次手术。

实验结果：

患者中位PFS和OS分别是8.6和14.3个月。

MGMT甲基化状态对PFS和OS强预测时的最佳阈值点分别为26%的甲基化（灵敏度72%、特异性61%、准确度71%）和24%的甲基化（灵敏度72%、特异性61%、准确性71%）。

多因素分析中显示校正后的年龄、KPS、手术方式和二次手术亚组中，MGMT阈值点与更长的PFS（HR=0.5，95% CI 0.4-0.7）和OS显著相关（HR=0.47，95% CI 0.3-0.6）。

实验结论及总结：

从这个大型的多中心研究中，研究者通过焦磷酸测序的方法确定了MGMT启动子甲基化在PFS和OS中的预测价值。该值可为前瞻性临床试验中的MGMT分层因子用作参考。

ASCO速递：脑胶质瘤篇（二）

Differential elevation of TERT activity and sensitivity to temozolomide bytype of TERT mutation in MGMT promoter-methylated glioblastoma

MGMT启动子甲基化脑胶质母细胞瘤中TERT活性差异性评估及TERT突变类型对替莫唑胺的敏感性

背景：

替莫唑胺化疗可为具有O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者带来获益。

MGMT状态对化疗敏感性的影响可以通过端粒酶逆转录酶（TERT）启动子的突变来调节。

TERT启动子区域存在两个突变，即C228T和C250T。

研究方法：

体外实验：在神经胶质瘤细胞株中确定TERT启动子突变状态和TERT活性，并测定其对放疗或替莫唑胺的敏感性关系。ShRNA介导了TERT基因沉默或野生TERT过表达，从而引起了TERT状态的改变。

体内实验：测定德国神经胶质瘤研究小组中临床患者的TERT突变和MGMT启动子甲基化状态。

研究结果：

C228T突变型胶质瘤细胞系（n=8）较C250T突变胶质瘤细胞系（n=5）显示出了更高水平的TERT mRNA（平均值0.046±0.012 vs 0.0126±0.004 arbitrary units，p=0.049）以及TERT催化活性（平均值122±16 vs 53±11 arbitrary units，p=0.022）。

在体外，C228T突变型神经胶质瘤细胞系对放疗（平均值ED90 4.6±0.7 vs 7.1±0.8 Gy，p=0.039）和替莫唑胺（平均值EC50 101.6±58.5 vs 295.2±53.8 mM，p=0.045）更敏感。

TERT状态靶向改变对放疗和化疗敏感性影响显著：TERT基因沉默是保护性的，而TERT高表达对任何一种基因毒性治疗都有敏感性。与这些临床前的研究结果一致，C228T TERT突变和MGMT启动子甲基化的患者相较C250T突变患者（中位生存时间16.2 months，95% CI 8.5-23.8）或者无TERT突变的患者（中位生存时间23.7 months，95% CI 18.7-28.8）能从替莫唑胺化疗同步放疗中获益更多（中位生存时间26.5 months，95% CI 20.3-32.7）。

研究结论：

这些数据改进了当前关于TERT和MGMT如何相互作用的神经胶质瘤模型。并且论证了，未来如何利用TERT和MGMT的靶向干预，来协助脑胶质母细胞瘤的个体化药物治疗。

（撰写：张乐琴、项怡 审核：夏洁）

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