本期导读：肺癌，作为发病率和死亡率均高居恶性肿瘤榜首的顶尖杀手，医生该如何排兵布阵，有效应用各类新旧武器（筛查、放疗、化疗、手术、靶向治疗、免疫治疗），给其最有力的回击呢？医纬达特地设立了由首都医科大学宣武医院胸外科主任张毅教授牵头、另外4位专家组成的专家组，推出了《“中国肺癌报告2018”宣传月专著：肺癌研究进展—2018》，将肺癌流行病、筛查诊断、治疗等最新研究进展撰写成文。通过5篇力作，让您对抗击肺癌胸有成竹！本期刊推出姚舒洋教授的力作：《肺癌的流行病学》。

姚舒洋，首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科化疗病房副主任医师。

中国国际医疗保健促进会肺癌预防与控制分会委员兼副秘书长、北京医学奖励基金会肺癌青委会委员、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会北京青委会委员、首都医科大学肿瘤学系委员。

2002年毕业于山东大学医学院，分别在山东大学医学院和北京协和医学院医科院肿瘤医院完成肿瘤学硕士和博士的学习。获2010年北京协和医学院优秀博士毕业论文奖。从事肿瘤内科临床工作十余年。目前主要研究方向及工作重点为肺癌规范化诊断和内科个体化治疗。在国内外肿瘤核心杂志发表论文30余篇，其中SCI文章5篇，参编专著1部，参编肺癌科普书籍2部；参与多项国际多中心临床试验；主持1项局级课题，并参与多项省部及科研项目和国家科学自然基金课题。

世界卫生组织（WHO）旗下的国际癌症研究机构（IARC）最近发布了2018年全球癌症负担状况最新估计报告。数据显示，全球癌症负担持续增长，2018年预计将有1810万例新发病例和960万人死亡。全球1/5的男性和1/6的女性将在其一生中患上癌症，更有1/8的男性和1/10的女性将死于癌症。全球范围内，癌症诊断5年内存活人数（5年患病率）预计为4380万。

综合数据显示，预计2018年全球近50%的新病例和50%以上的癌症死亡将发生在亚洲，部分原因是近60%的全球人口分布在亚洲。与全球其他地区相比，亚洲和非洲的癌症死亡数占全球的比例（分别为57.3%和7.3%）高于发病数占比（分别为48.4%和5.8%）。主要原因在于预后差、死亡率高的癌症类型在这些地区发生率较高，在许多国家，及时诊断和治疗的机会也难以企及。

肺癌、女性乳腺癌和结肠直肠癌为发病数最高的三种癌症，其死亡数也均居高不下（分别为第一、第五、第二）。这三种癌症共同造成了全球癌症发病和死亡总负担的1/3。估计2018年全球将会有2,093,876例新发肺癌和支气管癌病例被确诊，由于预后不佳，肺癌将是死亡人数最多的癌种（1,761,007人将死于此病，占总数18.4%）。

自21世纪初期，肺癌已成为我国死亡率最高的恶性肿瘤。2015年，我国肺癌的发病和死亡例数分别达733,300人和610,200人，发病率和死亡率非常接近，其原因主要是由于临床诊断病例多已为晚期，失去了手术机会。肺癌预后极差，我国肺癌的5年生存率仅为16.1%。

在男性中，肺癌是东欧、西亚（主要是前苏联区域）、北非以及东亚的中国、东南亚包括缅甸、菲律宾和印度尼西亚在内几个国家的首要死亡原因。东亚（中国、日本和南韩）是全世界肺癌的高发区，在男性中发病率高于40/10万。

在女性中，肺癌在28个国家中也是首要的死亡原因。其中，发病率最高的地方为北美、北欧和西欧（主要是丹麦和挪威），澳大利亚/新西兰。值得一提的是，尽管我国女性与西欧国家女性的吸烟率存在明显不同，但是肺癌发病率（22.8/10万女性）与他们（法国22.5/10万女性）相似。尽管我国女性吸烟率不高，但肺癌发病率属于全球的高发区域，这可能源于过多地暴露于取暖过程中的煤烟和烹调过程中的油烟。

总体而言，我国肺癌的发病和死亡率，城市高于农村，男性高于女性，但近年来这种差别正在逐渐缩小。1989年～2008年间，城乡间的肺癌发病率比从2.07降至1.14，而男女发病率比则从2.47降至2.28。随着我国肺癌发病率的增高，我国肺癌的住院患者也不断增多。1996年，我国肺癌住院患者为142,674例，而在2005年则达364,484例。相应地，肺癌的治疗费用也从1999年的15.47亿元，增至2005年的37.99亿元，年增长率达16.15%。因此，肺癌已成为我国危害最为严重的恶性肿瘤，肺癌的防治已成为我国癌症防治的重中之重。

只有18%的肺癌患者确诊后存活5年或更长时间。然而，最近在肺癌方面已取得了许多进步，例如筛查、微创技术进行诊断和治疗、包括立体定向消融放疗（SABR）在内的放射治疗（RT）、靶向治疗和免疫治疗的进步。肺癌的常见症状包括咳嗽、呼吸困难、体重减轻，胸痛；有症状的患者更可能患有慢性阻塞性肺病（COPD）。

危险因素

1、吸烟

肺癌的主要风险因素是吸烟，大约85～90%的肺癌可归因于吸烟。香烟烟雾中含有多种致癌化学物质（如亚硝胺、苯并芘二醇环氧化物）。肺癌的风险随每天吸食香烟包数和烟龄（即吸烟史的包年数）而增加。暴露于二手烟的非吸烟者患肺癌的相对风险也增加（RR=1.24）；其他研究也把吸烟作为中度危险因素（风险比[HR]=1.05）。

国内外研究显示，吸烟与肺鳞癌关系尤为密切，随着吸烟剂量的上升而增强，非吸烟者中肺腺癌占有主要地位。中国男性吸烟率仍居高不下，但研究显示，近年来中国人群的肺癌组织学亚型呈现肺鳞癌、肺小细胞癌所占比例逐渐下降，肺腺癌则逐渐上升趋势，与世界其他国家相似。有研究也发现吸烟病例中鳞癌和腺鳞癌比例均呈显著下降，而腺癌比例逐年上升。这可能与过滤卷烟使烟草烟雾的成分发生了改变相关。过滤香烟的使用理论上可减少尼古丁、焦油和一氧化碳的含量，但由于吸烟者的补偿行为如堵住滤嘴上透气孔、加大吸入烟草烟雾量等，并没有减少吸烟者体内的尼古丁和焦油含量，而加大烟草烟雾量和过滤嘴的使用，使小成分烟草烟雾更易到达肺外周气道，进而造成腺癌高发。也有文献报道助燃剂的使用使一氧化氮增加，促进亚硝胺类物质的形成，而亚硝胺-4-（甲基化亚硝胺类）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮与肺腺癌密切相关。

肺癌吸烟患者中，大细胞癌呈下降趋势，可能与组织学诊断技术的提升有关，如腺状或鳞状分化免疫标记物在组织学诊断中的应用使腺癌、鳞癌的诊断更为明确，2015版世界卫生组织肺癌组织学分类中明确指出，如果TTF-1或p40阳性，显示实性生长方式的肿瘤应分别被重新归类为实性型腺癌或非角化型鳞状细胞癌，而非大细胞癌。其他组织学类型在吸烟和不吸烟肺癌患者中均显著下降，这可能由于组织学诊断技术的提高使一些不能诊断或不明诊断类型比例下降。

2、大气污染

世界卫生组织国际癌症研究机构进行的审查结论是，室外空气污染是肺癌死亡的首要环境原因。2013年国际癌症研究机构(IARC)正式将室外大气污染列为一级致癌物。大气污染物主要包括细颗粒物(PM2.5)、可吸入颗粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)、氮氧化物(NOx)、二氧化氮(NO2)、一氧化碳(CO)和臭氧(O3)等。PM2.5因粒径小、表面积大、易于富集空气中的有毒有害物质，并可随呼吸进入肺泡或血液循环，是大气环境中化学组成最复杂、危害最大的污染物之一，也是引起雾霾的主要因素。我国于2012年2月发布并从2016年1月开始实施的《环境空气质量标准》(GB3095—2012)第三次修订版第一次将PM2.5纳入环境大气污染物基本项目，并规定了PM2.5、PM10、SO2、NOx、 NO2、CO和O3等污染物的浓度限值。

PM2.5作为大气污染最主要的组成成分之一，对我国居民健康的危害程度已经不亚于吸烟。目前大气污染与肺癌的相关性研究主要由发达国家开展，其结论固然对中国有借鉴意义，但因为污染的严重程度、人群易感性、人口结构的不同以及大气污染组分的差异，国外研究结果在我国的适用性值得商榷。PM2.5、PM10和NO2是被国外学者纳入研究次数最多的污染物，也被多项研究证明了与肺癌的相关性。我国现有的流行病学研究证据表明，PM2.5、PM10、O3和SO2的暴露与我国居民肺癌风险呈正相关。在肺癌的病理亚型中，腺癌被证明与PM2.5和PM10等污染物的关联最密切。

3、其他危险因素

其他可能的肺癌危险因素包括疾病史（例如慢性阻塞性肺病）、癌症史、肺癌家族史，以及接触其他致癌物。国际癌症研究机构列出了已知会导致肺癌的几种物质，包括砷、铬、石棉、镍、镉、铍、氧化硅和柴油烟尘。石棉是已知的致癌物质，增加暴露于空气中纤维的人员罹患肺癌的风险，尤其是对于吸烟者。据估计，约3%至4%的肺癌是由石棉接触引起的。石棉也会导致恶性胸膜间皮瘤。氡气是镭226的衰变产生的放射性气体，也似乎会引起肺癌。

目前还不清楚激素替代疗法（HRT）是否会影响女性罹患肺癌的风险。已经有20多项研究发表，但结果却不一致。在一项大型随机对照研究中，没有发现使用雌激素加孕激素HRT治疗的绝经女性肺癌的发病率增加；然而，非小细胞肺癌死亡的风险增加。对于接受单纯雌激素的女性，患肺癌的发病率或死亡的风险并没有增加。

戒烟

主动吸烟和二手烟都会导致肺癌。主动吸烟与肺癌和其他癌症（例如食道癌、口腔癌、喉癌、咽癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、结直肠癌和宫颈癌）以及其他疾病和病症之间存在因果关系。吸烟几乎危害人体内所有的器官；与不吸烟者相比，吸烟者的死亡率增加。与吸烟者一起居住的人患肺癌的风险增加。香烟还含有尼古丁，它是一种很容易上瘾的物质，进一步复杂化这个问题。

肿瘤学家应该鼓励戒烟，尤其是癌症患者。5A框架是一个有用的工具（即询问、建议、评估、协助、安排）。戒烟符合患者的最佳利益。持续吸烟与第二原发癌、治疗相关的并发症和生存期缩短有关。由于吸烟可能增加术后并发症，所以外科医生不能对一部分当前吸烟者进行手术。当然，不能排除那些虽正在吸烟，但通过外科手术能明显改善生存的早期肺癌患者。使用行为辅导结合药物治疗促进戒烟的方案（已经FDA批准）是非常有用的。

例如，美国癌症协会（ACS）发行了《戒烟指南》。可用于促进戒烟的药物包括尼古丁替代品（例如戒烟口香糖、吸入剂、锭剂、鼻喷雾剂、贴剂）、安非他酮缓释片和瓦伦尼克林。最近的一项研究表明，金雀花碱比尼古丁替代疗法更有效，虽然报道了更多金雀花碱的副作用，如恶心、呕吐和睡眠障碍。还有研究表明，瓦伦尼克林比安非他酮或尼古丁贴片用于戒烟效果更好。然而，尚未明确伐尼克兰防止吸烟复发的有效性。FDA已经发布了伐尼克兰有关神经精神症状的警示。伐尼克兰也与其他疾病（如视觉障碍、运动障碍、意识障碍、心血管疾病）有关，因此卡车和公交车司机、飞行员和空中交通管制员禁止使用。伐尼克兰的其他副作用包括恶心、怪梦、失眠和头痛。安非他酮也可以与类似严重神经精神症状有关。尼古丁替代品比伐尼克兰或安非他酮副作用少。然而，尽管有潜在的不良反应，它可能对激励的病人使用药物来促进戒烟更有益。

肺癌筛查

肺癌是世界范围内癌症死亡的首要原因，诊断时分期过晚是提高肺癌患者生存时间的主要障碍。因为局部病变可以达到根治的目的，而且基于在其他实体瘤（例如子宫颈癌、结肠癌）的死亡率可以通过筛选和早期检测得到降低的事实，肺癌也可以成为一种基于人群筛查方法的适当候选对象。

美国国家肺癌筛查试验（NLST）（ACRIN研究方案A6654）是一项随机对照研究，涉及53,000多正在吸烟者或已戒烟者，它评估低剂量X线胸片与CT扫描相比检测肺癌的风险和获益。NLST数据显示，使用低剂量CT筛选那些具有高危险因素的个体可将肺癌死亡率降低20%。高危险因素包括：每年30包或更多包吸烟史的当前或前烟民（入组前已戒烟长达15年的前烟民），他们年龄为55至74岁，没有肺癌证据。NCCN、ACS、美国预防服务工作组、美国胸科医师学会、欧洲肿瘤医学学会（ESMO）和其他组织推荐使用低剂量CT对某些高危险的现烟民和前烟民进行肺癌筛查。需要注意的是低剂量CT是不能代替戒烟，这一点很重要；应向患者提供戒烟咨询。

国际学术组织及国外多家医疗机构已建议在高危人群中开展低剂量螺旋CT筛查，并制定了相应的肺癌筛查指南。我国开展的以人群为基础的大规模肺癌筛查是云锡矿工筛查。云南省个旧市是亚洲最大的锡工业所在地，个旧男性肺癌死亡居全国之首。云锡矿工筛查显著提高了早期肺癌检出率和生存率，但因没有对照，因此不能评价X线胸片联合痰细胞学能否降低肺癌死亡率。鉴于肺癌严重的疾病负担，我国于2009年在国家医改重大专项“农村癌症早诊早治”项目中将肺癌纳入试点，启动了我国肺癌高危人群筛查工作。目前已涵盖6个省/直辖市的11个肺癌高危人群筛查项目点，每年在20,000多肺癌高危人群中开展了肺癌LDCT筛查，显著提高了早期肺癌检出率，使我们国家开始有了真正意义上的肺癌筛查早诊早治研究。此外，2012年启动的城市早诊早治项目中也包括了肺癌的高危人群筛查。

中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南（2018版）建议参加年度性LDCT筛查的个体为年龄介于50岁～74岁之间的吸烟者，至少有20包/年吸烟史，如已经戒烟则戒烟时间不得超过5年。如果某些高发地区有其他重要的肺癌危险因素也可作为筛选高危人群的条件，如宣威无通风或通风较差室内燃煤年数≥15年；个旧项目点有10年或更长的坑下作业或冶炼史。近5年有癌症病史（非黑色素性皮肤癌、宫颈原位癌、局限性前列腺癌除外）、不能耐受可能的肺癌切除手术或有严重影响生命疾病的个体则不建议进行LDCT筛查。

对于筛查过程中发现的结节可分为两大类：1、肯定良性结节或钙化性结节；2、不确定结节或非钙化性结节，此类结节根据结节性质及大小确定随访原则，并根据随访中结节的生长特性确定是否进行临床干预。基线筛查时，若实性结节或部分实性结节直径≥5mm，或非实性结节直径≥8 mm，或发现气管或/及支气管可疑病变，或低剂量螺旋CT诊断为肺癌的肺部单发、多发结节或肺癌包块，应当进入临床治疗程序则定义为阳性。而年度筛查时，发现新的非钙化性结节或气道病变，或发现原有的结节增大或实性成分增加，则定义为阳性。

基线中筛选出的结节管理流程如图1所示。检查阴性者，＜5mm的实性结节或部分实性结节，以及＜8mm的非实性结节：12个月后按计划进入下一年度的LDCT复查。5mm～14mm的实性结节或部分实性结节，以及8mm～14mm非实性结节；筛查后 3个月进行LDCT复查。如果结节增大，由多学科高年资医师会诊，决定是否进入临床治疗；如结节无变化，进入下一年度LDCT复查。对于直径≥15mm结节，有两种方案：①由多学科高年资医师会诊，决定是否进入临床治疗；②抗炎治疗 5天～7天，休息 1月后复查。如果病灶完全吸收，进入下一年度LDCT复查；如果结节无变化，由多学科高年资医师会诊，决定是否进入临床治疗；如果结节部分吸收，3个月后进行LDCT复查，结节增大或无变化者，由多学科高年资医师会诊，决定是否进入临床治疗；结节缩小或完全吸收者，进入下一年度LDCT复查。

当建议肺癌高危个体接受LDCT筛查时，也会产生一些潜在的危害。其中最突出的是假阳性率过高；不必要且有创的检查，这可能导致患者的损伤；焦虑以及医疗资源的浪费。肺癌LDCT筛查另一个潜在的危害是辐射，特别是对于肺癌发病危险较低的个体，更应该进行权衡。有研究表明，年龄在50岁以下的人群中，归因于LDCT筛查的死亡率的降低程度并未超过辐射的危险。但对于年龄为50岁或更大，且为现在或曾吸烟者（≥20包/年）的肺癌高危个体中，因筛查而产生的死亡率获益大于辐射致癌的危险。CT设备和扫描参数设置中技术的进步将会使辐射剂量更低，从而使肺癌LDCT筛查的辐射危险进一步降低。

到目前为止，肺癌LDCT筛查引起的肺癌死亡率的获益仅见于组织性筛查。因此，尚不推荐肺癌的机会性筛查。为使获益最大化并减少LDCT所致伤害，肺癌LDCT筛查应以组织性筛查的方式开展，并且肺癌高危个体在参加LDCT筛查之前，应与医生或其他医疗专业人员对这些问题进行讨论和共同决策。如何筛选高危人群，如何寻找LDCT筛查出的肺部结节的最佳管理策略，是未来提高肺癌LDCT筛查获益，减少潜在危害的关键环节，我国应在这些方面积极开展相应的前瞻性研究。

图1 基线筛查流程及结节管理。NS：非实性结节；S：实性结节；PS：部分实性结节

分类和预后因素

世界卫生组织根据其生物学、治疗及预后把肺癌分为2个主要类别：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。NSCLC占所有肺癌病例的80%以上，并且它包括2个主要类型：(1)非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌和其他细胞类型）；和(2)鳞状细胞（表皮状）癌。腺癌是目前最常见的肺癌类型，也是非烟民最频繁出现的组织学特征。2011年，国际专家组修订了肺腺癌的分类（参见本书后续讨论中的肺癌的病理评估部分），后被WHO指南所采用。所有的NSCLC均应该根据WHO指南规定的亚型进行分类。某些预后因素可预测非小细胞肺癌患者的生存期。良好的预后因素包括诊断时疾病处于早期、良好的体能状态（PS）（ECOG 为0、1或2）、无显著体重减轻（不超过5%）和女性。

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文后预告

医纬达肺癌月精彩内容不断，七位顶级专家，两大专业团队，五大板块内容，全方位解析肺癌诊疗进展；

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来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者：姚舒洋，肺癌的流行病学首都医科大学肺癌诊疗中心、宣武医院胸外科化疗病房副主任医师

编辑：环球医学资讯贾朝娟