糖尿病为严重危害人类健康的疾病。但是糖尿病的危害不在疾病本身，而在于高血糖可悄无声息地蚕食我们的心、脑、肾等脏器，引发诸多令人不寒而栗的并发症。如何避免或减少2型糖尿病（T2DM）患者并发症的发生，是众多学者毕生探究的方向。

长期高血糖为并发症的罪魁 血糖控制情况却不容乐观

已经确证，长期高血糖是糖尿病并发症的罪魁祸首。临床指南推荐，T2DM患者应通过综合管理策略来控制高血糖症状，包括生活方式的调整，必要时开始药物治疗。

然而，我国糖尿病患者高血糖的控制情况不容乐观。根据中国疾病预防控制中心发布的《中国慢性病及其危险因素监测报告（2013）》的数据，2013年中国糖尿病的知晓率为38.6%，治疗率为35.6%。在采取治疗措施的糖尿病患者中，治疗控制率为36.3%，也就是说中国只有不到13%的糖尿病患者得到了有效的血糖控制。超八成的糖尿病患者处于长期高血糖状态，属于糖尿病并发症的高风险人群。

我国每年用于糖尿病及其相关疾病的医疗支出占到国民医疗总支出的13%，其中80%用于并发症的治疗。对于一个家庭而言，如果有人发生了糖尿病并发症，医疗费用将大幅度增加，背上沉重的经济负担。以糖尿病肾病患者为例，如果发生了肾衰竭，每周需要2～3次的透析治疗，每次费用500元左右，每年最低也要花掉52000元，相当于很多普通家庭全年的收入。

因此，糖尿病患者“早诊断，早治疗，早治疗达标”，已是全人类的共识！

初治HbA1c未达标者 仅增加二甲双胍剂量达标大幅延迟

虽然血糖控制靶标应根据患者的具体情况个体化，但是对于大多数T2DM患者，通常认为HbA1c＜7.0%是典型的治疗靶标。如果HbA1c升高，一般会开始服用降糖药物（AHA），并基于与此靶标相关的血糖反应以阶梯的方式强化治疗。

因二甲双胍具有良好的疗效、安全性和成本优势，是大多数T2DM患者的一线AHA。通常二甲双胍的开始剂量为500～1000 mg/d，再次评估HbA1c后，可根据需要增加剂量，最高可达2000～2500 mg/d。如果二甲双胍单药治疗通过剂量递增不能让HbA1c达标，则可添加一种或多种其他AHA。

然而，对于最终需要两种或多种AHA实现最佳血糖控制的患者，初始治疗仅增加二甲双胍剂量可大大延迟HbA1c达标。最近英国的一项观察性数据分析表明，只有25%的T2DM患者通过强化治疗在12个月内让HbA1c e达到7.0%。此外，强化治疗延迟的患者达到血糖控制的可能性显著降低。

单药治疗HbA1c远高于靶标者 添加药物或更合理

目前认为，HbA1c远高于靶标的患者应考虑更为积极的方法。临床指南建议，对于HbA1c远高于目标值的患者，初始治疗可考虑使用两种降糖药物。例如，美国临床内分泌学会和美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会分别建议的开始双药治疗的HbA1c阈值分别为7.5%和9.0%。

然而，对于接受二甲双胍非最大剂量单药治疗且HbA1c远高于靶标的患者，指南尚未提供最佳强化治疗方法的指导。对于这些患者，考虑同时开始第二种AHA可能更为合理，而非增加二甲双胍剂量。

单药治疗HbA1c远高于靶标者 西格列汀或能助一臂之力？

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂属于基于肠促胰素的新生代降糖药，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌和改善血糖控制。西格列汀作为全球首个DPP-4抑制剂，如今已走过十多个春秋。在十多年期间，其强效降糖、保护胰岛功能、稳定血糖波动、不增加心血管风险、可广泛应用于各类特殊人群等特点，不断得到临床研究的论证和实践经验的认可。目前西格列汀被批准单药或与其他AHA联合使用来治疗T2DM。

当与二甲双胍联合使用时，西格列汀在血糖控制方面可提供有临床意义的改善，并且耐受性良好，体重或低血糖发生率均没有增加。然而，这些研究评估的是西格列汀作为二甲双胍剂量稳定患者的附加治疗，或作为与二甲双胍的初始联合用药。那么，对于二甲双胍非最大剂量且HbA1c未达标的T2DM患者，西格列汀是否也能助一臂之力？

最新随机对照研究：二甲双胍剂量爬坡期间就应联手西格列汀

美国的研究人员2019年1月发表在《Diabetes Obes Metab》的一项双盲随机研究，观察了服用二甲双胍非最大剂量且HbA1c未达标的T2DM患者，在二甲双胍剂量爬坡期间开始DPP-4抑制剂治疗的安全性和有效性。

接受二甲双胍1000 mg/d且HbA1c e为7.5%和d11.0%的受试者被随机分配，分别接受西格列汀100 mg/d或者安慰剂。所有受试者二甲双胍剂量增加到2000 mg/d。

采用纵向数据分析模型检验主要假设，即在第20周时在二甲双胍爬坡期间西格列汀优于安慰剂。

共有458名受试者（平均HbA1c 8.7%，T2DM病程为6.3年）接受治疗。

20周后，西格列汀和安慰剂组HbA1c较基线的最小二乘（LS）平均变化分别为-1.10%（-1.28，-0.93）和-0.69%（-0.88，-0.51）；与基线HbA1c相比，LS的组间差异为-0.41%（-0.59，-0.23）；p＜0.001。

在总人群中，20周时，西格列汀组糖化血红蛋白＜7.0%的可能性高于安慰剂组（相对风险[RR]=1.7，p=0.002），在基线HbA1c为e8.5%的患者中也是如此（RR=2.4，p=0.026）。

在总体不良事件、低血糖事件、体重变化或其他安全性参数方面，两组之间没有显著差异。

因此，作者认为，在服用二甲双胍非最大剂量且HbA1c未达标的受试者中，与单用二甲双胍滴定相比，在二甲双胍剂量爬坡期间添加西格列汀可改善血糖反应和HbA1c达标，且安全性和耐受性相似。

clinicaltrials.gov编码：NCT02791490，EudraCT：2015-004224-59

二甲双胍及时联手西格列汀 更快阻止高血糖蚕食全身脏器

T2DM患者血糖控制达标率较低，其重要因素就是临床或治疗惰性，即在需要时未能及时开始治疗或开始加强治疗。该研究显示，从患者管理的角度来看，尽管患者对二甲双胍剂量增加的反应明显，将二甲双胍的剂量从1000 mg/d增加到2000 mg/d，糖化血红蛋白水平较基线降低了0.69%，但血糖达标率很低，只有大约1/6（16.6%）的总人群中参与者和1/18（5.7%）的基线HbA1c e8.5%的亚组参与者HbA1c＜7.0%。

另外，临床医生缺乏治疗达标意识、潜在担忧患者的依从性和药物副作用等，也是血糖控制达标率较低的重要原因。

该项研究证实，对于服用二甲双胍非最大剂量且HbA1c未达标的T2DM患者，剂量爬坡期间联合西格列汀，不仅血糖控制可更快达标和达标率提高，而且安全性良好，低血糖事件、体重变化、总体不良事件等均与二甲双胍单药治疗没有差异。

因此，为了尽快阻止高血糖蚕食T2DM患者全身的脏器，对于服用二甲双胍非最大剂量且HbA1c未达标的T2DM患者，二甲双胍剂量爬坡时就应及时联手西格列汀，且无须担忧低血糖等不良事件。

（环球医学编辑：贾朝娟 ）