血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物的诞生，改善了晚期肾细胞癌的生存率，但自此进入了平台期。2019年2月，美国、乌克兰和英国等国学者发表在《N Engl J Med》的一项研究，调查了帕博利珠单抗+阿西替尼vs舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的有效性和安全性。

肾细胞癌初治患者生存率进入平台期 有待突破

肾细胞癌是泌尿系常见的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3%，其典型的特点是对免疫治疗和抗血管生成敏感，但对细胞毒性化疗抵抗。靶向VEGF通路的一类药物诞生后，如舒尼替尼，明显提高了肾癌患者的生存时间，成为晚期肾细胞癌的标准一线疗法。然而，随后虽有更多靶向药物陆续上市，但转移性肾细胞癌患者的生存率并没有进一步得到改善，目前进入了平台期。

在未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者中，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼和抗程序性死亡1（PD-1）单克隆抗体帕博利珠单抗，均显示出抗肿瘤活性。二者联合是否会发挥出更大的威力？

一项纳入既往未经治的晚期肾癌患者的1b期研究，接受帕博利珠单抗+阿西替尼的患者73%有应答（95% 置信区间[CI]，59～84）；65%的患者至少有一个治疗相关不良事件。因此，在此类患者中，帕博利珠单抗+阿西替尼的疗效值得进一步探究。

3期研究：一线治疗帕博利珠单抗+阿西替尼碾压舒尼替尼

为了阐明在往未经治的晚期肾细胞癌患者中，帕博利珠单抗+阿西替尼是否比舒尼替尼带来更多生存获益，美国的研究者开展了3期研究KEYNOTE-426。

在这项开放性3期试验中，研究者将861名既往未经治的晚期肾透明细胞癌患者随机分配，分别接受帕博利珠单抗（200mg，每3周静脉一次）+阿西替尼（5mg，每日口服两次）（432人）或者舒尼替尼（50mg，每日口服一次，每6周一个周期的前4周）组中（429人）。

首要终点为意愿治疗人群的总生存期和无进展生存期（PFS）。关键次要终点为客观应答率。所有报告的结果都来自于预先定义方案的首次中期分析。

总生存期

无进展生存期

研究结果显示，中位随访12.8个月后，对于12个月时存活的估计患者比例，帕博利珠单抗+阿西替尼组和舒尼替尼组分别为89.9%和78.3%（死亡的HR，0.53；95% CI，0.38~0.74；P＜0.0001）。

帕博利珠单抗+阿西替尼组和舒尼替尼组的中位PFS分别为15.1和11.1个月（疾病进展或死亡的HR，0.69；95% CI，0.57~0.84；P＜0.001）。

帕博利珠单抗+阿西替尼组和舒尼替尼组的客观应答率分别为59.3%（95% CI，54.5~63.9）和35.7%（95% CI，31.1~40.4）（P＜0.001）。

在各国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险组（即良好、中等和较差风险）中，均观察到帕博利珠单抗+阿西替尼有获益，且不论程序性死亡配体1表达情况如何。

帕博利珠单抗+阿西替尼组和舒尼替尼组分别有75.8%和70.6%的患者发生3级或更高级别的任何原因不良事件。

本研究提示，既往未经治的晚期肾细胞癌患者，帕博利珠单抗+阿西替尼治疗可带来比舒尼替尼显著更长的总生存期和PFS，以及更高的客观应答率。（ClinicalTrials.gov编号，NCT02853331）

晚期肾细胞癌 一线治疗或要易主

这项对既往未经治疗的晚期肾癌患者进行的随机3期研究结果表明，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗联合阿西替尼治疗可使死亡风险降低47%，疾病进展或死亡风险降低31%。帕博利珠单抗-阿西替尼组的客观缓解率比舒尼替尼组高23.6个百分点。且在个亚组中都观察到帕博利珠单抗-阿西替尼有更多获益。

该研究显示，对于肾细胞癌患者，帕博利珠单抗-阿西替尼的总生存优势突出，单用或联合使用抗血管内皮生长因子未曾达到这一高度。

目前，舒尼替尼为晚期肾细胞癌的一线治疗，该研究提示，不远的未来一线治疗或要易主！

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30779529

（选题审校：应颖秋 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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