包括蒽环类和紫杉类的标准联合化疗方案，为早期乳腺癌女性带来了显著的生存率改善。2019年2月，发表在《Lancet》的一项研究显示，剂量密集方案或能带来更多生存获益。

紫杉类和蒽环类的价值尚未最大化

患有早期乳腺癌的女性，与未化疗相比，包括蒽环类和紫杉类的标准联合化疗可使死亡率降低约1/3。死亡率的这一降低在很大程度上独立于雌激素受体（ER）状态、淋巴结状态或其他典型肿瘤特征，因此对于个体女性，化疗的绝对获益主要取决于其乳腺癌复发和死亡的绝对风险。

调查乳腺癌新型细胞毒性药物的研究，尚未发现任何一类药物明显优于紫杉类和蒽环类。因尚不清楚紫杉类和蒽环类这两类药物的最佳剂量和用药时机，尚未让其发挥最大价值。因此，有待对其进一步挖掘。

剂量密集方案 10年复发率死亡率均进一步降低约2.5%

有研究提示，通过缩短周期间隔，或以全剂量序贯给予单个药物取代低剂量联合给药方案，来增加细胞毒治疗的剂量强度，或可能增强有效性。

为了阐明剂量密集型和标准化疗方案在早期乳腺癌患者中的相对获益和风险，英国的研究者对2周vs标准3周方案，以及蒽环类和紫杉类序贯化疗vs同时给药的试验，进行了一项个体患者水平的Meta分析。

首要结局为乳腺癌复发和死亡率。进行标准意向治疗对数秩分析，根据年龄、淋巴结状态和试验进行分层，计算剂量密集型vs标准方案的首发事件的率比（RR）。

设别出的33项相关研究中，26项提供了个体患者数据，包括40070名女性中被随机分组的37298（93%）名。多数女性年龄为70岁以下，淋巴结阳性。两治疗组细胞毒药物的使用总体相当，剂量较密集组普遍使用集落刺激因子。

图1 剂量密集化疗（2周）vs标准3周方案

所有26项试验的合并数据显示，剂量密集型乳腺癌复发率低于标准化疗方案组（10年复发风险：28.0% vs 31.4%；RR，0.86；95% CI，0.82~0.89；P＜0.0001）。10年乳腺癌死亡率同样显著降低（18.9% vs 21.3%；0.87；0.83~0.92；P＜0.0001）。

图2 剂量密集化疗（2周）vs标准3周方案

剂量密集组的全因死亡率也会降低（22.1% vs 24.8%；0.87；0.83~0.91；P＜0.0001）。此外，剂量密集组的无复发死亡低于标准化疗组（10年风险：4.1% vs 4.6%；0.88；0.78~0.99；P=0.034）。

比较2周化疗vs相同化疗但3周的7项研究（10004人）（10年风险：24.0% vs 28.3%；0.83；0.76~0.91；P＜0.0001）、比较序贯vs同时给予蒽环类和紫杉类化疗的6项研究（11028人）（28.1% vs 31.3%；0.87；0.80~0.94；P=0.0006）、同时考察缩短间隔和序贯给药的6项研究（6532人）（30.4% vs 35.0%；0.82；0.74~0.90；P＜0.0001），均显示剂量密集组的复发率降低。

在ER阳性和ER阴性患者中，剂量密集型化疗的复发率降低比例相似，且显著性明显（P＜0.0001），其他患者或肿瘤特征间无显著差异。

因此作者认为，通过缩短治疗周期间隔，或通过全剂量序贯给予单个药物取代联合给予低剂量药物，增加辅助化疗的剂量强度，可中度降低乳腺癌的10年复发风险和死亡率，且不增加其他原因的死亡率。

剂量密集方案 或适用于大多数接受化疗的乳腺癌女性

化疗作为乳腺癌重要的辅助治疗之一，在早期没有支持治疗的保障下，严重的骨髓抑制等毒副作用常常影响化疗进程。随着G-CSF等药物的出现和治疗手段的进步，急性剂量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效防治，蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，给乳腺癌患者带来更多生存获益。另外，临床医生还应关注其慢性剂量累积限制性毒性——心脏毒性。

通过权衡利弊，该研究仍支持剂量密集性方案能带来更多获益，且不受患者或肿瘤特征的影响，这说明其可能适用于大多数接受化疗的乳腺癌女性。

（选题审校：何娜 编辑：贾朝娟）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：1. 剂量密集较标准治疗组可能获益背后的两个假设：大剂量的化疗可以抑制耐药性的产生，此外，小肿瘤的生长较大肿瘤快，因此缩短给药周期的间隔一定程度上将更有效；2. 将这一研究的结果转化到临床实践的时候需要注意两个问题，第一是这一meta分析纳入的患者中同时接受靶向治疗的患者很少，因此其是否能使接受靶向治疗的患者获益仍有待研究，第二是这一研究纳入的多为70岁以下、淋巴结阳性的患者，因此对于70岁以上、淋巴结阴性的获益仍存在不明确。（来自Lancet原始研究同期的评论） ）