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黑色素瘤曾是灭顶之灾 但已经是过去式…

来源:环球医学编写    时间:2019年04月19日    点击数:    5星

提及黑色素瘤,大家无不闻风丧胆,因为它带来的通常是灭顶之灾。黑色素瘤如果能早期(I期)确诊,手术就可以治愈。一旦发生转移进入晚期(IV期),中位生存期仅为2~6.7个月。[1]而黑色素瘤偏偏很难早期确诊,偏偏容易远处转移。因此,电影《非诚勿扰2》中孙红雷扮演的李香山,才在确诊晚期黑色素瘤后,在绝望之中选择投海结束生命。

然而,进入本世纪第二个十年后,事情有了转机。靶向治疗的出现,改善了一部分黑色素瘤患者的生存期。免疫治疗的问世,更是将晚期黑色素瘤从不治之症变成了可治之病。未来,或还有无限可能……

黑色素瘤对中国患者格外凶狠 一经发现多已晚期

黑色素瘤有个奇葩的特点,那就是对中国患者格外凶狠,整体5年生存率不到美国的一半,仅为41.6%。为什么会这样呢?这得从黑色素瘤的特点说起。

西方人黑色素瘤多分布在皮肤浅表(皮肤型),可能与紫外线过度照射,进而诱导皮肤细胞DNA突变有关。所以,经常在太阳下剪羊毛的澳洲人为黑色素瘤高发人群。然而在我国,约50%的黑色素瘤分布于四肢末端,如足、手和指甲下等位置(肢端型)。另外,还有约20%~30%的患者分布在直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等处的黏膜,属于黏膜型黑色素瘤。[1]黏膜型黑色素瘤患者很难发现,早期又无症状,给早期诊断带来极大的挑战。除了不易发现之外,黏膜型黑色素瘤还往往恶性程度更高,预后更差。

更令人细思极恐的是,在我国还有10%的黑色素瘤根本无从知晓“老巢”在哪!这种黑色素瘤,可以说是杀人于无形。而这一类型黑色素瘤在白种人中的占比不到1%!。

鉴于我国黑色素瘤如此奇葩的特点,早期诊断率低下,一经发现多已为晚期,且异常凶险。

传统抗癌疗法 对晚期黑色素瘤聊胜于无

传统抗癌疗法,医生们将其形象地总结为“砍/烧/毒”,分别代指手术、放疗和化疗。手术,系用柳叶刀端掉癌细胞的老巢,对付早期癌症绝对是妙招,但对晚期癌症无可奈何。放疗,系用高能量的X光或者伽马射线烧死癌细胞,但有的癌细胞生命力顽强,无惧火烧。化疗,系用有细胞毒性的药剂毒死癌细胞,但常常是杀敌一千自损八百。以上抗癌手段,虽算不上尽善尽美,但仍可以与大多数肿瘤过上几招。但对于晚期黑色素瘤,以上方法却是聊胜于无。北京大学肿瘤医院副院长、黑色素瘤专家郭军教授曾表示:“别的肿瘤有各种治疗办法,黑色素瘤就是没招儿。”由于晚期死亡率高、治疗难度大,所以晚期黑色素瘤也被称为“癌中之王”。

靶向治疗问世给换患者带来福音 但对无靶点者束手无策

晚期黑色素瘤没招儿的窘状,在靶向治疗问世后得到了改善。靶向药物,或通过抑制肿瘤摄取氧气和能量饿死癌细胞,或诱发细胞程序性凋亡让癌细胞自杀,有力地抗击黑色素瘤细胞,改善患者的生存期。2011年进行的一项研究显示,化疗组的整体生存期中位数仅9.7个月,无进展生存期仅1.6个月,靶向治疗可使整体生存期中位数达到13.6个月,无进展生存期为5.3个月。与接受标准一线药物的患者相比,靶向治疗患者死亡风险降低了63%。[2]

靶向治疗无疑给黑色素瘤患者带来了福音。然而,靶向治疗自身具有很大的局限性:首先,患者得有相应靶点,靶向药物才有用武之地,对无靶点者束手无策;其次,单用一种靶向药,对多突变疾病效果不佳;还有最为棘手的,靶向药使用一段时间后会出现耐药,对控制肿瘤复发效果不佳。

免疫治疗 让晚期黑色素瘤患者真正绝处逢生

靶向药的问世,对有相应突变的患者来说是福音,不过还有一半患者并没有可以靶向的突变。还好,他们也没有等太久,新一代免疫疗法面世,让晚期黑色素瘤治疗有了更大的突破,让本为灭顶之灾的晚期黑色素瘤患者真正绝处逢生。

免疫疗法,主要包括免疫检查点抑制剂和重组CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞疗法主要用于具有特异性生物标记的血液类癌症,有效抗击晚期黑色素瘤的主要为免疫检查点抑制剂。

免疫细胞(T细胞)就像巡警,在身体内寻找不法分子并加以消灭。T细胞主要通过一种名为PD-1的细胞表面蛋白,来辨别谁是忠臣良民谁是奸臣贼子。如果对方能递上PD-L1并与PD-1相结合,即为良民,否则就是贼子,要开打。正常情况下,只有正常细胞能表达PD-L1。然而,癌症细胞非常狡猾,偷天换日,也能表达PD-L1,在T细胞检查的时候蒙骗过关。T细胞看到那些癌细胞虽然贼头鼠脑,无奈证件完备,也只好放过它们。

免疫检查点抑制剂就是用能结合免疫细胞PD-1或癌细胞PD-L1的抗体,让T细胞不再被癌细胞迷惑,解除免疫系统的限制(PD-1抑制剂),或者解除癌细胞的防御系统(PD-L1抑制剂),从而对癌细胞大开杀戒。[3]

因PD-L1广泛存在于各类癌细胞中,免疫检查点抑制剂对很多肿瘤都有查杀的可能,让其赢得了“广谱抗癌药”的江湖称号。

2014年9月,美国FDA批准了第一款PD-1药物帕博利珠单抗上市,获批的第一个适应症就是黑色素瘤。自此,黑色素瘤治疗进入免疫治疗时代。

截至目前,全球已有8款PD-1药物获批上市。我国则已有4款,均于2018年密集上市,分别为:纳武单抗、帕博利珠单抗、特瑞普利单抗和信迪利单抗,其中前3款药物的适应症均有黑色素瘤,给黑色素瘤患者带来更多选择。

PD-1药物不断创造生命奇迹

不过,真正让免疫治疗声名鹊起的是让美国前总统卡特起死回生。2015年8月,年近90岁的卡特宣布自己确诊晚期黑色素瘤,癌症已经转移到他的肝脏和大脑。黑色素瘤脑膜转移曾被称为治疗“禁区”。本来生存机会渺茫的卡特,4个月后却宣布,在接受了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗后,癌症已经消失,存活至今。

这种绝处逢生的故事,还发生在了《纽约时报》、《沙龙》等媒体的撰稿人玛丽•威廉姆斯的身上。2010年的夏天,44岁的她确诊IV期黑色素瘤。手术切除肿瘤后,1年后就复发了,并转移到肺部和背部。按照常规,这种严重程度的黑色素瘤仅能存活1年。幸运的是,一项免疫治疗的研究正在进行,威廉姆斯参加了该研究。结果奇迹出现了:1周后肿瘤明显缩小,3个月后肿瘤消失,7年后,她依然健康活跃,没有癌症复发。

免疫治疗的奇迹还在不断发生。2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了PD-1抑制剂用于晚期黑色素瘤患者的长期随访结果。结果显示,40%的患者在接受PD-1抑制剂3年后仍然存活——值得一提的是该报告距离帕博利珠单抗获批才3年。另外,试验初始阶段,曾有15%的患者疾病完全缓解,90%在3年后仍然接近于缓解状态,没有癌症复发![4]

2018年的ASCO年会,再次报告了PD-1抑制剂治疗晚期黑色素瘤的4年生存数据。结果显示,总体4年生存率达到41.7%,初治患者为44.3%;治疗2年后停药,有86.9%的患者能维持疗效,停药后进展的患者再次使用(re-challenge)PD-1抑制剂时,部分患者仍然有效。而过去Ⅳ期转移性黑色素瘤的5年生存率几乎低于1%,因此,PD-1抑制剂给黑色素瘤患者带来的生存获益,正在以指数级倍增,并且尚且不知上限。[5]

2018年的ASCO年会报告的另外一项研究也显示,纳武单抗(NIVO)用于黑色素瘤辅助治疗,随访2年后,其结果在各分层分析相较依匹木单抗(IPI)都更优。[6]

未来或有望让生命不因黑色素瘤而打折

英文中有个词组叫“borrowed time”,大致是“借来的时间”的意思。黑色素瘤患者感觉往后的人生变成了“借来的时间”,所有权不在自己手里,不知道什么时候就要还。这几年对黑色素瘤的治疗有这么多进展,将“借来的时间”从几天、几周,延长到几个月,甚至几年,多么激动人心!如果《非诚勿扰2》中的李香山晚出生几年,或有不同的命运。

但这还不够,研究者们在努力,希望能将“借来的时间”延长到不用考虑还的程度,让患者的人生不因为黑色素瘤大打折扣!

参考文献:

[1]黑色素瘤诊疗规范(卫健委2018年版)
[2]Nikhil Wagle et al, “Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling”, J Clin Oncol. 2011 Aug 1; 29(22): 3085–3096.
[3]Boussiotis, VA 2016, Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway, New England Journal of Medicine, vol. 375, no. 18, pp. 1767-1778, available at <https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1514296>
[4]3-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001,ASCO2016年会摘要
[5] 4-year survival and outcomes after cessation of pembrolizumab (pembro) after 2-years in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006. ASCO2018年会摘要
[6] Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) after complete resection of stage III/IV melanoma: Updated results from a phase III trial (CheckMate 238) . ASCO2018年会摘要

 

(环球医学编辑:贾朝娟 )

 

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