46岁女性，无明显诱因反复发作性心悸、出汗、腹痛伴阵发性血压升高1个月。这个症状在心血管疾病中最常见的病因就是嗜铬细胞瘤，但相关检查并不支持嗜铬细胞瘤的诊断。这位患者的诊断似乎已经山穷水尽疑无路，但经仔细分析和讨论后，最终找到引起阵发性高血压的罕见病因。

一般信息：女性，46岁，汉族。

主诉：反复发作性心悸、出汗、腹痛伴阵发性血压升高1个月。

病史：患者于1个月前无明显诱因出现心悸、颜面部潮红、出汗，伴腹部绞痛，无畏寒、发热，无咳嗽、咳痰，无黑矇、晕厥，无呕吐、腹泻。其后上述症状反复发作，隔天发作1次到每天发作2次不等，每次发作后持续20～30分钟后自行缓解，尤其在饥饿时易发作。就诊于当地医院心内科，测发作时血压升高，约为180/105mmHg，静息基础血压为120/75mmHg，发作时测末梢血糖正常（具体值不详），考虑“嗜铬细胞瘤”可能。但冷激发试验阴性，多次查血儿茶酚胺水平不高（具体值不详），故诊断未明。今来第三军医大学大坪医院门诊就诊，测血压为125/80mmHg，随机血糖为6.8mmol/L。以“阵发性血压升高待查”收入科。患者起病以来，精神、睡眠稍差，食欲可，大小便无异常。

入院查体：血压125/75mmHg。发育正常，体型中等。面部无潮红、水肿，全身皮肤未见紫纹。双侧甲状腺无肿大。双乳对称，无萎缩及溢乳。肺部未及异常。心率91次/分，律齐，A2＝P2，各瓣膜区未闻及杂音。腹部查体无异常。腋毛不多，阴毛呈女性分布。四肢肌力无异常，双下肢无水肿。入院2小时后无明显诱因症状发作，患者自觉心悸伴轻微头昏，见患者面部潮红、大汗，诉腹部绞痛，尚可忍受，随即测血压达185/105mmHg，心率110次/分，血糖5.8mmol/L。约20分钟后血压、心率逐渐降至正常。

既往史：平素体健。否认糖尿病、心脏疾病等病史。

个人史及家族史：已婚，爱人及儿子体健。月经史：13岁，5～7天/28～30天，20天前。父母体健，无高血压、糖尿病家族史，无类似疾病家族史。

院前分析：患者无明显诱因出现阵发性血压升高伴心悸、潮红、出汗和腹部绞痛。阵发性高血压最容易让门诊医师考虑到的是嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤是由神经嵴起源的嗜铬细胞肿瘤，瘤细胞阵发性或持续性分泌大量儿茶酚胺，临床上表现为阵发性或持续性高血压伴头痛、心悸和多汗。头痛、心悸和多汗三联征为嗜铬细胞瘤发作时的重要特征，廖二元等报道其发生率分别约为58%、48%和37%[1]。该患者症状发作时的表现与之甚为相似，故外院心内科医师和本院门诊医师考虑嗜铬细胞瘤是符合常规临床思维的。但该患者也有一些不符合嗜铬细胞瘤的地方，第一，嗜铬细胞瘤多由精神刺激、剧烈运动、体位变换或大小便诱发，该患者发作前没有这些诱因；第二，该患者症状发作时，仅有轻微头昏，无明显头痛。头痛是嗜铬细胞瘤的重要和常见症状，常表现为严重的前额痛或枕部持续性或搏动性头痛，且常较剧烈，呈炸裂样；第三，小部分嗜铬细胞瘤患者可伴有腹痛，但表现为腹部绞痛者甚为少见。此外，外院冷加压试验阴性，多次查血儿茶酚胺水平不高也不支持嗜铬细胞瘤的诊断。

询问病史时注意到患者多在餐前或饥饿时症状发作，饥饿时出现心悸伴多汗让我们考虑到低血糖发作的可能，但发作时测空腹血糖并不低，故低血糖症的诊断亦不能成立。

当然，仅凭几点症状上的不支持和外院的检查结果尚不能排除嗜铬细胞瘤，因为血儿茶酚胺水平诊断价值有限，且如非在发作时立即检测，并不一定能发现儿茶酚胺水平的升高。故还有待于进一步检查明确诊断或排除诊断。

入院诊断：阵发性血压升高待查：嗜铬细胞瘤？

主要鉴别诊断：需与多发性大动脉炎、肾动脉狭窄、脑部肿瘤、血卟啉病等引起的继发性高血压相鉴别。

院内观察及分析：患者入院后完善相关辅助检查。部分检查结果回示：肾上腺CT薄层扫描未见异常。双肾及双肾上腺区超声未见异常。电解质示血钾3.8mmol/L，血钠137mmol/L。肝功能：血丙氨酸转氨酶（ALT）215U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）126U/L。尿3-甲氧-4-羟基-扁桃酸（VMA）18μmol/24h（正常范围内）。冷激发试验阴性。住院期间症状发作2次，均在餐前发作，发作时症状与以往类似，面部潮红、大汗，四肢稍感冰凉，诉心慌、心悸，轻微头昏，腹部中等程度绞痛，痛苦面容。发作时腹部无明显压痛点，无肌紧张及反跳痛，血压升高至180/100mmHg左右，此时听诊心率为120次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。约20分钟心慌、心悸及头昏等症状逐渐缓解，血压缓慢下降至120/75mmHg左右，心率降至90次/分。

结合本院尿液香草扁桃酸（VMA）检查和冷加压试验，以及肾上腺CT扫描结果，基本可排除嗜铬细胞瘤的可能。接下来需要重新评估患者情况。我们仍以阵发性高血压为线索，查阅相关资料后得知某些类型的血卟啉病可能会有类似表现。卟啉病属少见病，我国常见的类型为急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria，AIP），系由基因缺陷导致卟啉代谢受阻，卟啉前体堆积导致一系列病理生理改变和临床异常表现[2]。AIP多在服用巴比妥类、磺胺类药物、饥饿、感染或创伤时发作，可表现为间歇性腹痛，疼痛性质为痉挛性，可伴恶心、呕吐、腹胀、便秘等其他消化道症状；可有神经、精神症状；可伴有低热、出汗、心动过速和血压升高，少数可表现为急进性高血压[3]。国外也有报道称某些急性间歇性血卟啉病患者的临床表现酷似嗜铬细胞瘤[4-5]。这似乎可以解释该患者的全部症状，但也有一些不支持的地方，患者没有AIP的神经和精神症状。在此分析的基础上，两次将尿液置于阳光下晒后变成红色，进一步查尿卟胆原阳性，追问病史无铅接触史。卟啉病共有8个亚型，每个亚型均由相关代谢酶的遗传缺陷所致，因此最终的分型诊断需要依靠分子遗传学检查，但由于该方法少有医院建立，也未广泛在临床实践中推广使用，多以尿卟啉定性或定量检查结合尿液暴晒试验结果对该病进行临床诊断。本例患者临床表现符合AIP，结合尿卟胆原阳性，尿液置于阳光下晒后变成红色，以及患者肝功检验轻度异常诊断为AIP。

诊断为AIP后，给予高糖饮食，患者自觉症状缓解，要求出院。住院行高糖饮食观察两天，患者症状未再发作，同意患者出院治疗，嘱患者出院后继续高糖饮食，避免饥饿、过劳、精神刺激和服用巴比妥类、磺胺类药物。

讨论：该患者为中年女性，起病急，病程短，以反复发作性心悸、潮红、出汗伴腹痛为主要临床表现，外院检查后提示为阵发性高血压伴心动过速。这个症状在心血管疾病中最常见的病因就是嗜铬细胞瘤。外院医师也考虑到这个疾病，但冷激发试验阴性，且血游离儿茶酚胺水平不高并不支持嗜铬细胞瘤的诊断。本院复查冷激发试验仍为阴性，查尿儿茶酚胺代谢产物无异常。嗜铬细胞瘤的功能诊断依赖于临床症状的支持，儿茶酚胺及其代谢产物的测定以及必要的内分泌药理试验。嗜铬细胞瘤的典型临床症状为高血压发作时伴头痛、多汗、心悸三联征，曾正陪等报道后三者的发生率分别为59%～71%、50%～65%和50%～65%。该三联征对嗜铬细胞瘤的诊断有重要意义，其特异性和敏感性均在90%以上[6]。高血压患者如没有该三联征的表现，大多数情况可除外嗜铬细胞瘤。对于这例患者的临床表现，有阵发性高血压伴心悸、多汗，看似符合嗜铬细胞瘤的临床表现，但该患者每次发作都没有出现典型的头痛，均仅有轻微头昏。儿茶酚胺及其代谢产物的检测是诊断嗜铬细胞瘤的重要手段，主要包括血游离儿茶酚胺检测，尿儿茶酚胺检测，尿香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）检测，以及尿3-甲氧基肾上腺素（MN）和3-甲氧基去甲肾上腺素（NMN）检测。需要提及的是，任何一种单一的生化检测对嗜铬细胞瘤的诊断都达不到100%的敏感性[6]。该患者外院检测血儿茶酚胺水平不高，入院后检测尿VMA亦不高。在生化检测上没有证据支持嗜铬细胞瘤的诊断。用于诊断嗜铬细胞瘤的内分泌药理试验包括激发试验和抑制试验，激发试验有冷加压试验、胰高血糖素试验和组织胺试验，抑制试验主要为酚妥拉明试验和可乐定试验。该患者为阵发性高血压，静息时血压正常，故选择了简单易行的冷加压试验，但结果显示患者血压对冷水刺激反应不大，与正常人反应相仿。综合以上三个方面，基本排除嗜铬细胞瘤。

引起阵发性高血压的病因不多，最常见的和最容易考虑到的就是嗜铬细胞瘤。排除嗜铬细胞瘤后这位患者的诊断似乎山穷水尽疑无路。经仔细分析和讨论后，我们考虑到AIP可能会出现阵发性高血压和心动过速。卟啉病，又称血紫质病，系由血红素生物合成途径中特异酶缺陷所致卟啉代谢紊乱性疾病。不同酶的缺陷会导致不同临床类型的卟啉病。根据卟啉代谢紊乱的部位不同分为红细胞生成性血卟啉病和肝性血卟啉病；前者包括先天性红细胞性卟啉病，红细胞生成性原卟啉病和X-性连锁铁失利用性贫血；后者包括AIP、δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）脱水酶缺陷性卟啉病、混合型卟啉病、遗传性粪卟啉病和迟发性皮肤卟啉病[7-8]，均属少见病。全球范围内患病率最高的是迟发性皮肤卟啉病，其流行率为1/10万～2/10万[9]。我国个案报道最多的临床类型为AIP，在我国的确切流行情况尚不清楚，国外报道其在瑞士人群中流行率较高为1.5/10万[10]。该病常在20～40岁发病，男女比例约为2∶3，系由胆色素原（PBG）脱氨酶缺陷所致，致使卟啉前体ALA和PBG在肝脏合成和排出过多，沉积于肝、肾、脊髓、交感神经等全身多处组织，产生复杂多变的临床症状[11-12]。该病一般表现为间歇性发病，以周期性稳定发作的阵发性腹痛伴神经精神症状为主要临床特征。自主神经功能紊乱者可表现为烦躁不安、出汗、心动过速、血压升高、恶心呕吐、腹胀便秘或尿潴留；运动及感觉神经受损可出现肌无力和感觉障碍，严重者可出现呼吸肌麻痹；大脑病变会出现兴奋、失眠、癫痫及精神症状；下丘脑病变可导致抗利尿激素不适当分泌而引起低钠血症和水中毒[13]。该患者发作时出现腹部绞痛，伴心动过速、血压升高、大汗和潮红，这与AIP的剧烈腹痛伴神经症状基本相符合。AIP易在饥饿时发作，该患者多数情况均在餐前发病，故在发病特征上也支持AIP的诊断。AIP的临床诊断还必须有卟啉代谢障碍的生化检测证据。该患者尿卟胆原定性试验阳性，且尿液在阳光下暴晒后变红，临床诊断AIP成立。虽然AIP最可靠的诊断依赖于胆色素原（PBG）脱氨酶活性及其基因突变的检测，但在临床实践中较少采用。

由于AIP发病率低，在临床上较为少见，临床医师对该病的认识程度和重视度都不够高，且AIP临床表现相当多样化（图1），故在实践中容易出现误诊误治。AIP可因不同部位的症状而被误诊为相关系统的常见病和多发病，多数误诊情况会因腹痛而被误诊为其他腹痛性疾病，如消化性溃疡、胰腺炎、胆囊炎及胆结石等[14]。有时也会因表现类似急腹症而误诊为肠梗阻。急性卟啉病的推荐诊断流程见图2。国外曾有报道称AIP可能表现类似嗜铬细胞瘤[4-5]，该患者在临床症状上就酷似嗜铬细胞瘤，需要引起足够重视。

图1 急性卟啉病症状和体征的发生率

AIP的治疗包括消除和避免诱因、高糖饮食、糖皮质激素治疗、血红素治疗，以及氯喹等其他对症治疗[15]。本例患者多在餐前饥饿时发作，故需嘱患者及时进餐，避免饥饿诱发症状。血红素价格昂贵，而氯喹副作用较大，两者在临床上使用较少。患者发作时伴有血压增高，故不宜使用糖皮质激素治疗。高糖饮食或静脉补充葡萄糖（300g/d）是简单易行的治疗措施，可通过抑制δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）合成酶活力，减少ALA和PBG的产生，从而缓解症状。该患者在采用高糖饮食后自觉症状缓解，住院观察2天症状未再发作，但必须注意这需要一个长期的控制过程。AIP如能及时发现，且能注意有效避免发作，则预后较好。如长期反复发作，则预后不良。预后不良的患者多死于上升性瘫痪或呼吸肌麻痹[11]。

图2 急性卟啉病的诊断流程

注：PBG：胆色素原；AIP：急性间歇性卟啉病；HCP：遗传性粪卟啉病；VP：多样性卟啉病；ALA：氨基酮戊酸；CPO：粪卟啉原氧化酶；PPO：原卟啉原氧化酶

参考文献

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来源：《内科疑难病例 循环分册》
作者：张铭 易忠
参编：颜红兵 马长生 杨跃进 蔡兴赳 银孟卓
页码：137-143
出版：人民卫生出版社