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IMDC后重启免疫治疗 抗PD-1/L1比抗CTLA-4更安全

来源:环球医学编译    时间:2019年11月13日    点击数:    5星

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)颠覆了癌症治疗的临床实践,给患者带来了更多生存机会。不过,ICI常因免疫介导的腹泻和结肠炎(IMDC)而停药,而重新治疗的安全性如何,尚缺乏证据。2019年10月,发表在《J Clin Oncol》的一项回顾性、多中心研究,检测了IMDC后重启ICI治疗,IMDC的复发率以及相关的风险因素。

ICI松开免疫刹车 有生存获益但也可能出事故

当前,ICIs彻底颠覆了癌症治疗的临床实践,成为近年来临床和基础研究的重点和热点。ICI或通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4),或阻断程序性细胞死亡1或配体1(PD-1/L1),或者两者,从而增强抗肿瘤免疫应答,显著提高某些恶性肿瘤的应答率。目前,越来越多的研究开始评估ICI用于实体瘤以及血液恶性肿瘤的安全性和有效性。

由于ICIs松开免疫刹车,本身作用于免疫系统,其毒性谱不同于其他癌症疗法,属于免疫相关不良事件(irAEs)。从理论上讲,irAEs可影响任何器官系统,并常出现皮炎、腹泻、结肠炎、肺炎、肝炎和胰腺炎等不良事件。然而,irAEs进展还表明免疫反应增强,与总生存期延长有关,被视为ICI治疗应答阳性的替代指标。既往报道,在IMDC进展的患者中,总生存期更长。但是,另外一些研究人员不认可irAE对生存有益,因此争议较大。

此外,如果治疗不当,IMDC还可能非常严重,并足以引发结肠穿孔和死亡。因此,及时准确地管理IMDC,对于取得有利的结局至关重要。当前指南建议,对进行ICI治疗出现2级或更高级IMDC患者,应开始糖皮质激素治疗。当IMDC症状缓解至1级时,一部分患者可恢复ICI治疗,尤其是抗PD-1/L1治疗。但是,因irAE进展而停止治疗的患者,重启ICI的安全性如何,尚缺乏证据。

一项评估重启抗PD-1治疗安全性的大规模研究,纳入80例既往接受过抗CTLA-4联合抗PD-1 ICI治疗方案的患者,这些患者因irAE进展限制了治疗。尽管研究结果令人鼓舞,但是这些研究并没有针对既往曾接受抗PD-1/L1或抗CTLA-4单药治疗然后又重启相同或不同ICI治疗的患者。

IMDC后:重启抗PD-1/L1安全性优于抗TLCA-4

因为出现IMDC经常需要中断ICI治疗,发表在《J Clin Oncol》的该项研究考察了这些患者,重启ICI治疗后IMDC复发的发生率、特征和相关风险因素。

这项回顾性、多中心研究,对2010年1月~2018年11月I期间IMDC改善后重启ICI治疗的患者进行了考察。

进行单变量和多变量逻辑回归分析,评估临床协变量和IMDC复发之间的相关性。

分析的167名患者中,32人重启抗CTLA-4治疗,135人重启抗PD-1/L1药物。

患者的中位年龄为60岁(IQR,50~69)。从IMDC到重启ICI治疗的中位时间为49天(IQR,23~136)。

总体上,57名患者(34%)IMDC复发(抗TLCA-4治疗者44%,抗PD-1/L1者32%),其中47人(82%)需要对IMDC复发进行免疫抑制治疗,所有都需要永久停止ICI治疗。

从ICI重启到IMDC复发的中位时间为53天(IQR,22~138)。

多变量逻辑回归中,在开始接受抗PD-1/L1治疗时发生IMDC的患者,IMDC复发风险较高(OR,3.45;95%CI,1.59~7.69;P=0.002)。

初次发生IMDC就需要免疫抑制治疗的患者(OR,3.22;95%CI,1.08~9.62;P=0.019),或最初发病时IMDC症状持续时间较长的患者(OR,1.01;95%CI,1.00~1.03;P=0.031),IMDC复发风险较高。重启抗PD-1/L1治疗其IMDC复发风险,低于重启抗CTLA-4治疗(OR,0.30;95%CI,0.11~0.81;P=0.019)。

总之,IMDC后重启ICI治疗的患者,1/3出现了IMDC复发。重启抗PD-1/L1治疗,其IMDC复发频率低于重启抗CTLA-4治疗。

一开始IMDC就严重的患者 重启ICI应谨慎

上述研究显示,IMDC后重启ICI治疗的患者,1/3出现了IMDC复发,且多数为轻度,并且可以通过免疫抑制治疗得到控制。重启ICI后复发IMDC的风险较低,这很鼓舞人心,这表明许多患者中重启ICI是安全的,尤其是抗PD-1/L1治疗。不过,重启ICI治疗前也应谨慎,特别是对于一开始IMDC就很严重的患者。

未来应进行更大规模的前瞻性研究,预先设定重启标准,再次验证在发生IMDC的情况下,重启ICI治疗的安全性和有效性。

英文链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31163011

(选题审校:黄振城 编辑:常路)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

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