迄今为止，还没有研究评估单次吸入三联疗法对未控制哮喘患者的有效性。2019年11月，发表在《Lancet》的两项研究，对单次吸入超精细三联疗法，成份包括丙酸倍氯米松（BDP，吸入用糖皮质激素）、富马酸福莫特罗（FF，长效β2受体激动剂）和噻托溴铵（G，长效毒蕈碱抑制剂），与二联合疗法BDP+FF进行了比较。

二联疗法控制不佳的哮喘患者 可选择的治疗甚少

哮喘管理的目标是达到症状控制和避免未来的风险，特别是急性发作的风险。哮喘的特点是存在慢性气道炎症，因此吸入用糖皮质激素是主要的治疗手段。许多病人都能很好地控制病情，尤其是采用吸入糖皮质激素加长效β2受体激动剂的联合治疗。

然而，目前对于通过联合治疗不能很好控制症状的哮喘患者，几乎没有其他的治疗选择。

在吸入用糖皮质激素和长效β2受体激动剂的基础上，加用长效毒蕈碱拮抗剂噻托溴铵，可以改善肺功能，在更长期的研究（48周）中，可以降低哮喘患者急性发作的风险，即使在持续气流受限的亚组中。然而，添加噻托溴铵要求患者使用两种不同设计的吸入器，具有不同的使用说明，并且通常具有不同的给药方案。

这样的组合，无论是对患者，还是对指导正确使用吸入器的医务工作者，都不方便，而且会对治疗依从性和持久性产生负面影响。

单吸入器三联疗法 可更好改善肺功能

有一种单吸入器三联疗法，包括吸入用糖皮质激素丙酸倍氯米松、长效β2受体激动剂富马酸福莫特罗和长效毒蕈碱拮抗剂噻托溴铵组成超精细制剂（这里称为BDP/FF/G），通过加压计量吸入器给哮喘患者进行治疗。这种超精细配方可以改善小气道的沉积，这一点非常重要，因为小气道功能严重失调的哮喘患者往往哮喘控制和生活质量较差，病情恶化的风险增加。

发表在《Lancet》的这两项平行组双盲随机对照3期试验（中等强度ICS+LABA三联治疗未控制的哮喘（TRIMARAN），和高强度ICS/LABA HS和噻托溴铵三联疗法治疗哮喘（TRIGGER）），分别从16个国家的171个地区（TRIMARAN）和17个国家的221个地区招募患者（TRIGGER）。研究中心包括三级和二级医疗机构以及专业调查机构。

患者的入组标准为，成年（18~75岁）未控制哮喘的患者，前一年具有1次或多次哮喘发作史，既往接受过ICS（TRIMARAN：中等剂量；TRIGGER：高剂量）+LABA治疗。

入组的患者最初接受BDP/FF（TRIMARAN：100μg BDP和6μg FF；TRIGGER：200μg BDP和6μg FF）2周，然后使用具有平衡区组随机化方案的交互响应技术系统，随机分配到治疗组中，并根据国家进行分层。

患者、调查者、各机构工作人员、资助方员工对BDP/FF/G和BDP/FF的分组设盲。

TRIMARAN中，按照1：1的比例，将患者随机分配至52周的BDP/FF/G（100μg BDP、6μg FF、10μg G）或BDF/FF（100μg BDP和6μg FF）组中，每天吸入2次，每次吸入2吸。

TRIGGER中，按照2：2：1的比例，将患者随机分配至52周的BDP/FF/G（200μg BDP、6μg FF、10μg G）或BDF/FF（200μg BDP和6μg FF）中，每天吸入2次，每次吸入2吸，或开放标签BDF/FF（200μg BDP和6μg FF，每天吸入2次，每次吸入2吸）+噻托溴铵（2.5μg，每天吸入1次，每次吸入2吸）中。

两试验的首要复合终点（BDP/FF/G vs BDP/FF）为，26周时给药前的第一秒用力呼气容积（FEV1），以及52周时中度和重度哮喘发作的发生率。对所有至少接受1次研究药物治疗的患者评估了安全性。

2016年2月17日~2018年5月17日，TRIMARAN中的1155名患者给予BDP/FF/G（579人）或BDP/FF（576人）。2016年4月6日~2018年5月28日，TRIGGER中的1437人给予BDP/FF/G（573人）、BDP/FF（576人）或BDP/FF+噻托溴铵（288人）。

26周时，与BDP/FF相比，TRIMARAN中BDP/FF/G组给药前FEV1改善了57mL（95% CI，15~99；P=0.0080），TRIGGER中改善了73mL（26~120；P=0.0025），TRIMARAN中的中度和重度哮喘发作率降低15%（率比，0.85；95% CI，0.73~0.99；P=0.033），TRIGGER中降低了12%（0.88；0.75~1.03；P=0.11）。

4人具有治疗相关严重不良事件，TRIMARAN中的BDP/FF/G组1人，TRIGGER中BDP/FF/G组1人，BDP/FF组2人。

TRIMARAN中的BDP/FF/G组有3人发生死亡的不良事件，TRIGGER中有2人（BDP/FF/G组1人，BDP/FF组1人）。所有死亡认为与治疗无关。

因此，未控制哮喘患者中，添加长效毒蕈碱拮抗剂至ICS+LABA中，会改善肺功能，减少哮喘发作。

控制不佳哮喘患者有了便捷的新治疗选择

该单吸入器三联疗法，不仅使用方便、患者依从性好，而且证实可改善患者肺功能。

对于二联疗法控制不佳的患者，这是一大好消息，有了使用方便的治疗新选择，无药可选的尴尬局面不复存在。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31582314

（选题审校：王楚慧 编辑：贾朝娟）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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