2020年2月，英国、澳大利亚、美国等国学者发表在《Lancet Respir Med》的一项双盲、随机、安慰剂对照、2期试验，考察了吡非尼酮治疗分类不明的进行性纤维化间质性肺病（ILD）的有效性和安全性。

背景：目前，无获批的药物用于分类不明的ILD治疗。ILD的特征为，肺部的进行性纤维化。研究者旨在评估吡非尼酮治疗分类不明的进行性纤维化ILD患者的有效性和安全性。

方法：研究者于澳大利亚、比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、德国、希腊、爱尔兰、以色列、意大利、波兰、葡萄牙、西班牙、英国的70个中心进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、2期试验。患者入组标准为，18~85岁，分类不明的进行性纤维化ILD，预测用力肺活量百分比（FVC）为45%或以上，预测一氧化碳弥散量百分比（DLco）为30%或以上，高分辨CT显示纤维化超过10%，既往12个月进行过高分辨CT。使用集中验证的交互式语音或基于web的响应系统，将患者按照1:1的比例随机分配至口服吡非尼酮2403mg/日或安慰剂的组中，并根据同时使用麦考酚酸酯和自身免疫性间质性肺炎的存在与否进行分层。调查者、现场人员、患者对治疗分组设盲。主要终点为FVC自基线到24周时的平均预测变化，其通过每日家庭肺活量测定测量。次要终点为现场肺活量测定测量的FVC的改变、基于诊所的肺活量测定测量的预测FVC百分比的绝对或相对降低5%~10%的患者比例、预测DLco百分比的改变、6分步行距离（6MWD）的改变、加州大学圣地亚哥分校呼吸短促问卷（UCSD-SOBQ）评分的改变、莱斯特咳嗽问卷评分的改变、咳嗽视觉模拟量表的改变、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分和子评分的改变，上述所有次要终点都与基线相比。额外的次要终点包括非选择性住院（呼吸和全因）和急性加重的患者比例，无进展生存期。意愿治疗（ITT）人群中进行有效性分析，ITT人群纳入了所有随机分组的患者。在安全性分析集中评估了安全性，纳入了接受至少一次研究药物的所有随机分组的患者。

结果：2017年5月15日~2018年6月5日，253名患者随机分配至吡非尼酮2403mg组（127人）或安慰剂组（126人），并纳入到ITT分析。主要终点分析受到居家肺活量测定值个体内差异的影响，因此未使用预先定义的统计学模型的应用。24周时，吡非尼酮组和安慰剂组居家肺活量测定法测量的FVC改变的预计中位值分别为-87.7mL（Q1~Q3，-338.1~148.6）和-157.1mL（-370.9~70.1）。24周时，吡非尼酮组比安慰剂组现场肺活量测定法测量的FVC改变的预测平均值低（治疗差异，95.3mL；95% CI，35.9~154.6；P=0.002）。与安慰剂组相比，吡非尼酮组的患者FVC下降超过5%（OR，0.42；95% CI，0.25~0.69；P=0.001）或超过10%（0.44；0.23~0.84；P=0.011）的可能性较低。24周时，吡非尼酮组和安慰剂组DLco自基线的平均改变分别为-0.7%（SD，7.1）和-2.5%（8.8），6MWD自基线的平均改变分别为-2.0m（68.1）和-26.7m（79.3）。24周时，吡非尼酮组和安慰剂组UCSD-SOBQ、莱斯特咳嗽问卷评分、咳嗽视觉模拟量表、SGRQ评分自基线的改变相似。由于事件数太少，急性加重、住院、研究期间呼吸原因造成的死亡时间等的分析未产生有意义的结果。无进展生存期无差异，不论使用的无进展生存期的定义如何。吡非尼酮组和安慰剂组分别有120/127人（94%）和101/124人（81%）发生治疗中产生的不良事件。吡非尼酮组和安慰剂组分别有18人（14%）和20人（16%）发生治疗中产生的严重不良事件。最常见的治疗相关的治疗中产生的不良事件为胃肠道疾病（吡非尼酮组60人（47%），安慰剂组32人（26%））、疲劳（16（13%）vs 12（10%））、皮疹（13（10%）vs 9（7%））。

结论：虽然计划的统计学模型不能用于主要终点数据，但关键次要终点的分析表明，分类不明的进行性纤维化ILD患者可从吡非尼酮治疗中获益，具有可接受的安全性和耐受性特征。这些结果支持进一步调查吡非尼酮作为分类不明的进行性纤维化ILD患者的有效疗法。

（选题审校：徐晓涵 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

Lancet Respir Med, 8 (2), 147-157 Feb 2020
Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31578169