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肿瘤

邓朝胜教授:肿瘤相关静脉血栓栓塞症的研究概况

来源:    时间:2020年03月11日    点击数:    5星

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)主要包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)。自从1865年Trousseau首次描述由于内脏肿瘤引起的上下肢端特发性的静脉血栓形成的情况开始,恶性肿瘤合并血栓栓塞性疾病越来越引起临床医生的注意。作为癌症患者死亡的第二大常见原因,VTE的发生就是噩梦,为癌症患者带来了严重的负担与痛苦,其内容包括:需要长期慢性的抗凝治疗、引起相关化疗进程的延迟、高风险再发VTE、抗凝出血并发症的发生、生活质量的下降以及大量医疗资源的消耗[1]。因此,深入探索恶性肿瘤相关VTE的发病机制,对提高恶性肿瘤患者的疗效和生活质量具有特殊的重要性和迫切性。本文将从多个方面介绍肿瘤与静脉血栓栓塞症之间的关系及其治疗的相关研究进展。

一、流行病学

据美国调查资料显示,每年新诊断的VTE病例有500 000例,其中20%的病例与恶性肿瘤相关[2]。高达60%的恶性肿瘤患者将发生VTE,其发生率从4%到20%不等,是非肿瘤人群的6~7倍,在胰腺癌、肺癌、胃癌等被公认的好发癌中甚至更高[3-6]癌症相关VTE的发生风险在癌症诊断最初的3~6个月内最高,其VTE复发率也高,是非癌症患者的3倍[7]。一项为期35年的调查研究显示进展期癌症患者VTE复发率显著增高,10年复发率约52%[8];接受化疗的患者VTE风险增加了6 倍,接受化疗的癌症患者VTE的年发病率约为10.9%[9]。亚洲肺癌患者并发VTE的6个月和2年的发病率分别是4.2%和6.4%[10]。

二、肿瘤相关静脉血栓栓塞症的形成

肿瘤中血栓形成的病理生理学复杂不清,但仍可以归结为经典的Virchow三联症,即:血液淤滞、血管损伤和血液高凝状态[7]。有别于其他血栓性形成病因,肿瘤相关性VTE有其自身的特点,血液淤滞主要源于长期卧床和肿瘤对血管的压迫;血管损伤主要源于肿瘤细胞的直接浸润、长期使用中心静脉导管和继发于化疗的血管内皮损伤;血液高凝状态主要源于肿瘤促凝物质和细胞因子的释放、内皮细胞的防御机制受损和抗凝抑制剂减少(如抗凝血酶、蛋白C或S蛋白缺乏;活化蛋白C抵抗)以及增加肿瘤细胞之间黏附作用。最近研究发现肿瘤的转化、血管形成、代谢和凝血中间体(如组织因子TF、Ⅹa、纤维蛋白原)密切相关[7]。TF等凝血中间体可能介导凝血途径引导重要的癌症细胞信号通路的级联反应,成为肿瘤相关VTE的新研究热点。

组织因子(TF)即凝血因子Ⅲ,它是细胞表面的跨膜糖蛋白,能与血浆中的凝血因子FⅦ结合,激活FⅩ、FⅨ启动外源性凝血途径,产生凝血酶,使纤维素沉淀,血小板激活,最终形成血栓。有证据表明原癌基因表达与抑癌基因的抑制引起组织因子的表达,促进肿瘤血管的生成增强癌症的攻击性和侵袭性[11]。肺癌细胞表达TF,其活性和肿瘤细胞的恶性转移倾向有关,TF的表达与肺癌患者生存时间呈负相关[12]。TF在多种肿瘤患者中高表达,尤其在卵巢癌及晚期肺腺癌中更明显,并在卵巢以及肺癌并发血栓栓塞性疾病中起重要作用[13]。大量的研究[14-17]认为主要是血浆中的TF阳性的微粒(TF-microparticles,TF-MPs)参与了肿瘤性血栓形成的过程。Langer[18]等检测到肺癌并发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的患者其血浆中TF-MPs有极强的促凝活性。另外,高龄、女性、黑人种族也与肿瘤患者VTE高风险相关[19]。

三、血栓对肿瘤的影响

肿瘤患者易并发静脉血栓栓塞症,是机体与肿瘤相互作用的结果,恶性肿瘤可引起静脉血栓栓塞症,而后者又会进一步促进肿瘤的生长及远处转移,造成恶性循环,加重患者的病情,严重影响肿瘤患者生存质量及死亡率。

1.血栓促进肿瘤侵袭转移 肿瘤侵袭转移是肿瘤的恶性标志和特征,也是肿瘤患者治疗失败和死亡的主要原因。高凝状态下的多种物质可刺激肿瘤血管的形成,促进肿瘤的生长。研究已表明,纤维蛋白沉积或包围肿瘤病灶可以使肿瘤不受宿主免疫系统破坏。血小板微血栓的形成有利于肿瘤细胞生长,纤维蛋白能促进血管形成从而有利于肿瘤生长和扩散。血液中的TF的异常增高则促进了新生血管的发生并使VEGF的水平升高。VEGF促进肿瘤原发和转移部位新生血管的形成,而肿瘤生长分泌大量的VEGF又可以使TF表达增强,导致微血栓的形成,肺部血供丰富,肿瘤细胞更容易远处转移。

2.血栓影响肿瘤患者的生存率 并发VTE可降低肿瘤患者的总体生存率。Sorensen 等[22]研究发现,恶性肿瘤合并VTE 的患者一年生存率仅占12%。在发生VTE 同时诊断肿瘤,或者发生VTE 1年内确诊的患者,其死亡率增加3倍[20]。美国一项大规模肺癌患者(91 933例)VTE发病率调查发现,不论对于非小细胞肺癌还是小细胞肺癌患者,VTE都是一个患者1年内死亡的重要的预测因子[21]。另外,不同肿瘤组织类型,VTE对死亡率的影响不同。非小细胞癌患者和小细胞癌患者在发生VTE后的死亡率分别为未并发VTE的肺癌患者的2.3倍和1.5倍(P<0.0001) [21]。另一方面,高凝状态可影响肿瘤患者的化疗效果。当机体处于高凝状态,缓慢的血流可使化疗药物和免疫活性细胞难以深入瘤体。而血流缓慢,微循环不足,导致酸性产物蓄积,使肿瘤细胞缺血缺氧而停留在G0 期,影响了化疗药物的治疗效果[22]。

四、肿瘤相关静脉血栓栓塞症的治疗

临床上,由于VTE和癌症存在如此相关,如今指南和共识都认为抗凝治疗对于癌症患者是有效的,尤其是中晚期癌症患者[23]。一些早期的研究表明,抗血栓治疗可以延长癌症患者生存期[24],对于无抗凝指征的肺癌患者还能降低VTE发生的风险[25]。加拿大最新指南指出暂不推荐所有的门诊癌症患者进行预防性抗凝治疗(1A,中等)[26],ASCO和ISTH指南则认为门诊接受化疗的活动性恶性肿瘤患者,若血栓风险高,应考虑预防性抗凝治疗[27,28]。对于伴有急症或行动不便的进展期恶性肿瘤住院患者,在无出血风险或其他禁忌证的情况下应接受药物预防血栓[26-28],住院患者预防血栓的常规考虑低分子肝素或普通肝素[29]。预防性抗凝治疗能有效降低癌症患者VTE复发率[30]。目前临床上应用的抗凝药物主要有普通肝素(以下简称肝素)、低分子肝素LMWH和维生素K拮抗剂(VKA)华法林(warfarin)。一般认为,抗血小板药物的抗凝作用尚不能满足肿瘤合并PTE或DVT的抗凝要求。对直接口服抗凝药与传统治疗用于VTE伴肿瘤患者疗效和安全性的研究进行荟萃分析,结果显示:直接口服抗凝药(23/595,3.9%)与传统治疗(32/537,6.0%)VTE复发风险、安全性均相当[31]。ASCO指南指出对于没有其他适应证的癌症患者不应当使用抗凝药物来延长患者生存,应当定期评估癌症患者的VTE风险[32]。

(一)维生素K拮抗剂华法林 

Cheng等[8]研究发现肿瘤患者应用华法林作为二级预防可显著减少60%VTE复发的危险。对于LMWH 不可用的患者,2013 ASCO VTE预防和治疗指南推荐VKAs(INR,2~3)可以作为替代治疗[33]。华法林的初始剂量为3.0~5.0mg/d。由于华法林需要数天才能发挥全部作用,因此与肝素/低分子肝素需至少重叠应用4~5天 ,当连续2天测定的国际标准化比率(INR)达到2.5(2.0~3.0)时,或PT延长至1.5~2.5倍时,即可停止使用肝素/低分子肝素,单独口服华法林治疗。应根据INR或PT调节华法林的剂量。另外,华法林治疗有潜在缺点,包括营养不良和肝损伤,可能导致INR大波动等[19]。另外华法林需要频繁的实验室监测和定期调整剂量,给很多患者带来诸多不便,它和许多药物间还存在相互作用,包括化疗药,所以还要限制饮食[34]。

(二)抗凝血酶Ⅲ激动剂

1.肝素 应用肝素前应测定基础APTT、PT及血常规(含血小板计数,血红蛋白),注意是否存在抗凝的禁忌证,如活动性出血、凝血功能障碍、血小板减少,未予控制的严重高血压等。肝素的推荐用法(供参考):予2000~5000 IU 或按80IU/kg 静脉注射,继之以18IU/(kg•h)持续静脉滴注。急性期治疗用肝素使APTT达到对照组的1.5~2.5倍。应用肝素后的第1~3天应口服抗凝药物维持,并注意出血倾向。因肝素可能会引起血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT),在使用肝素的第3~5天必须复查血小板计数。若较长时间使用肝素,尚应在第7~10天和14天复查。

2.低分子肝素 根据目前的国际建议,LMWH是肿瘤患者VTE发生后3个月内的标准抗凝治疗方案,同时也常规推荐LMWH 作为肿瘤患者6~12个月或无限期VTE预防的抗凝治疗方案[35]。而如果患者目前已经在使用低分子肝素,应考虑剂量递增治疗[29]。许多实验已表明低分子肝素钙不仅可治疗及预防肺癌患者并发的血栓栓塞性疾病,而且可以提高患者的生存质量,降低死亡率,它已在很大程度上取代普通肝素和维生素K拮抗剂[9]。最新的CHEST抗血栓和VTE治疗指南特别调整指出,在患有DVT或PE的非肿瘤患者中,长期(头3个月)抗凝治疗,达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依诺沙班优于维生素K拮抗剂(VKA),而在患有DVT或PE的肿瘤患者中,LMWH明显优于过维生素K拮抗剂(VKA)、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班[36],这是因为低分子肝素(LMWH)可以通过抑制血管生成、细胞黏附、肿瘤的侵袭和凋亡,具有潜在的抗肿瘤特性而不仅仅是减少VTE的发生。LMWH有效预防晚期胰腺癌患者VTE的发生[37]。对直接比较LMWH与华法林用于VTE伴肿瘤患者疗效和安全性的研究进行荟萃分析,结果显示:LMWH较华法林使VTE复发和大出血复合事件风险降低28%[38]。LMWH也能有效预防实体瘤患者VTE的发生[39]。对于肾功能不全患者,患者的肾功能受损(肌酐清除率≤30ml/min),LMWH排泄减少而引起累积,这可能导致出血的风险增加,因此,LMWH预防性抗凝应慎用于肾功能不全患者[40,41]。对于并发持续性或严重的血小板减少症的癌症患者,若需要抗凝治疗优先选择LMWH或UFH[42],ASCO指南不建议对血小板计数低于50 000/μl的患者进行预防性抗凝治疗,因为会明显增加自发性出血(包括致命性颅内出血)的发生率[43],而接受抗血管生成药物联合化疗和/或地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应当接受低分子量肝素(LMWH)或低剂量阿司匹林来预防静脉血栓栓塞(VTE)[32]。

3.抗血小板药物 用抗血小板药物可影响纤维蛋白的沉积和溶解,选择阿司匹林、前列环素、钙拮抗剂如尼莫地平等可以抑制肿瘤细胞-血小板-内皮细胞相互作用。

4.新型口服抗凝药物(NOACs) 包括凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班等),达比加群酯直接作用于凝血酶(Ⅱa因子)发挥抗凝疗效,效果也不错,但有研究提示达比加群酯较华法林有增加心肌梗死(MI)风险的趋势,因此在临床应用时应慎重权衡其获益与严重心血管不良反应风险[44]。利伐沙班为直接Ⅹa因子抑制剂,对游离型和结合型Ⅹa因子以及结合在凝血酶原酶复合物上的Ⅹa因子均有强效抑制作用,具有显著的抗凝疗效,但有研究显示利伐沙班组患者大出血发生率与华法林组相当,因此对于易出血的患者也需要警惕使用[45]。对于既往已接受华法林抗凝治疗的进展期肿瘤伴VTE患者,利伐沙班可替代华法林[9]。新型口服抗凝药物具有起效快、相互作用小、不需要实验室检测及颅内出血发生率小等优势,但是根据目前的研究证据其尚不能取代传统抗凝药物。究其原因可能是因为其缺乏特异性的拮抗剂,并发出血时很难应对;另外其半衰期短,漏服后可能出现严重的并发症;最后其价格昂贵,并且对于肝肾功能也有一定的影响[1]。目前只有利伐沙班是被FDA允许用来治疗VTE的[46]。阿哌沙班、达比加群和依度沙班需要更多临床经验和研究提供关于癌症患者安全性、有效性、使用效果和风险指导数据。而且最新ASCO指南也指出目前不推荐对同时患有恶性肿瘤和VTE的患者使用新型口服抗凝药[32]。

5.溶栓药物 溶栓药物包括链激酶、尿激酶及重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA),临床溶栓药物很少应用,除非大的肺栓塞引起血流动力学变化,及高危(大面积)肺栓塞或充分抗凝治疗后依然有血栓存在或中心静脉插管引起的血栓,否则应耐心等待抗凝治疗起效。

6.其他治疗 近年来安装下腔静脉滤器,防止下肢静脉血栓脱落所致的PTE的发生和复发越来越受到重视。下腔静脉滤器(inferior vena cava filter,IVCF)的意义在于预防 PTE 的发生,尤其是致死性PTE 的发生。需要强调的是严格的抗凝治疗就可以有效降低PTE 的发生率,所以 IVCF 并不是每一位下肢DVT患者必需的[47]。目前暂不推荐下腔静脉(IVC)滤器联合抗凝治疗,若有抗凝治疗禁忌证,可使用IVC滤器[26],而BCSH指南指出IVC只能用于有绝对抗凝禁忌证的情况,若可进行抗凝治疗应尽快拔除IVC滤器[24]。安装下腔静脉滤器需注意术后并发症如滤器移位或变性、滤器内血栓形成、局部血肿形成、穿刺点出血等的预防,注意观察双下肢有无肿胀、穿刺部位包扎后有无出血等情况。

五、结论


VTE与肿瘤关系密切,严重影响肿瘤患者的生活质量及生存率,VTE使住院肺癌病人住院时间增加,花费增高,致残率增高[48]。单纯抗凝治疗的确使肿瘤合并血栓患者的生存率提高及死亡率下降,并取得了较大的成就。新近关注的问题是对患者的抗凝治疗中患者的出血现象;由于这类肿瘤患者本身具有易出血的倾向,使此类疾病的治疗及预防更加复杂。

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邓朝胜 教授

福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师,科研处副处长。2005年7月博士毕业于首都医科大学,师从我国著名呼吸与危重症医学家、中国工程院王辰院士,被评为毕业10年间优秀博士毕业生。现任中国医师协会呼吸医师分会全国青年工作委员会副主任委员;中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组委员;中华预防医学会呼吸疾病预防与控制专业委员会委员;中国康复医学会呼吸康复专委会呼吸慢病康复学组副组长;福建省医院协会呼吸病学研究分会主任委员;福建省康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员;福建省预防医学会呼吸病预防与控制专委会副主任委员;海医海西介入呼吸病学专委会常委;福建省医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组组长;福建省抗癌协会第三届肺癌专业委员会委员;闽江科学传播学者;医院VTE快速反应团队队长,福建省留学生同学会常务理事等。

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