对于乳腺癌患者，人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性意味着治疗选择少，或无缘抗HER2靶向药物带来的巨大生存获益。然而，2020年3月，发表在《J Cancer Res Clin Oncol》的一项研究带来了好消息，20%～25%HER2阴性患者仍可能对抗HER2靶向药物应答，并且可通过一种新的检测手段将这些患者识别出来。

目前所用HER2标志物假阴性率高 部分抗HER2治疗应答患者被漏网

HER2基因编码一种受体酪氨酸激酶，是癌基因转化和乳腺癌发生的有力驱动因素，在约15%的乳腺癌患者中扩增或过度表达。

抗HER2靶向药物，是HER2阳性乳腺癌患者的有效治疗。乳腺癌患者是否适合进行HER2靶向治疗，可通过原位杂交（ISH）或免疫组织化学（IHC），测量HER2的总DNA拷贝数或蛋白质水平来确定。

然而，依据ISH/IHC检测结果来筛选患者，假阳性率和假阴性率都较高。ISH/IHC确定的HER2+患者，只有30～40%可从抗HER2治疗中获得临床益处。另一方面，针对两项临床试验的回顾性分析发现，一部分被ISH/IHC检查结果归类为HER2−的乳腺癌患者，出乎意料地可从抗HER2抗体曲妥珠单抗的治疗中获益。这意味着，一些患者本可能对HER2靶向治疗有应答，却被排除在了治疗之外。这些结果表明，HER2的过度表达或扩增，与HER2信号传导功能障碍这一发病机制之间，也许只有微弱的相关性。

寻找可识别HER2驱动的肿瘤患者，以及可更好预测其对抗HER2治疗反应性的替代诊断方法，是实现对乳腺癌精准药物治疗之前迫切需要解决的一大难题。

目前用于选择抗HER2治疗患者的方法，还有一个未充分认识到的大的局限性，即无法通过肿瘤活检样本动态评估HER2途径的激活，因为样本是在一个时间点被测量并进行分析的。目前的生物标记物也没有提供决定RTK途径活性的重要因素的信息，如反馈或前馈信号以及受体聚集。因此，需要一个综合的检测来获取这些信息，从而能够评估基因组、表观基因组、蛋白质组、代谢组、区域空间、动力学、时间信号和药物反应的动态复杂性。

研究者开发了一种基于阻抗测量细胞粘附和形态变化的实体肿瘤细胞检测方法，已有研究证实其与实时细胞信号的复杂性密切相关。经CAP/CLIA实验室验证的CELx-HSF乳腺检测，通过观察特定细胞在最适当时间段内对干扰的反应，来测量细胞存活时的信号传导功能障碍。细胞反应引起阻抗变化，表现为可测量到的与细胞-细胞间隙连接（屏障功能）、细胞外基质附着密度（α功能）和细胞骨架结构（跨膜电容）有关的测试细胞周围电流的变化。为此，细胞阻抗测量非常适合量化与细胞信号有关的事件。

因此，在确定患者是否适合HER2治疗时，除了HER2蛋白定量分析外，检测HER2信号功能活性可能也很重要。对HER2阴性患者进行HER2信号功能（CELx HSF）检测，用生物传感器确定出活肿瘤细胞HER2相关信号异常高传导（HSFs +）者，可能能够挑选出对抗HER2治疗产生应答的患者。

CELx HSF检测发现 近1/4HER2阴性患者信号传导功能障碍

发表在《J Cancer Res Clin Oncol》的这项研究，用CELx HSF检测方法，考察了HER2阴性患者HER2信号异常的比例。

进行CELx HSF检测以：（1）描述该检测发现HER2信号水平异常者的敏感性和特异性。（2）评估五种不同抗HER2疗法的抑制效果；（3）使用异种移植物模型，评估CELx HSF检测发现的HER2信号异常者与对HER2治疗应答的相关性； （4）确认HER2阴性乳腺癌患者（HER2- / HSFs +）HER2信号异常的发生率。

经检测为HER2- / HSFs +的乳腺癌患者，其样本对五种获批的抗HER2治疗都有一定的敏感性。使用HER2 +和HER2-细胞株进行的异种移植研究证实，CELx HER2信号状态比HER2受体状态能更好地预测HER2抑制剂的效果。

在对114名HER2阴性乳腺癌患者样本进行的研究中，27名（23.7%； 95%CI，17%～32%）HER2信号异常（HSFs +）。使用该数据集构建的ROC曲线表明，CELx HSF检测发现HER2- / HSFs +患者群体，灵敏度和特异性均大于90%。

因此，CELx HSF检测是一项效度较高的功能性生物标记物分析手段，对于HER2阴性乳腺癌患者，能够检测出其肿瘤细胞的动态HER2信号传导功能障碍。另外已经表明，各种HER2靶向疗法对HSFs +人群的活肿瘤细胞有效，并且小鼠异种移植研究也显示，检测结果与HER2药物应答相关。

这一114名患者样本的研究发现，HER2阴性乳腺癌患者HER2信号异常的比例为20%～25%，这有着重大意义。有必要进行临床试验，来评估抗HER2疗法在该患者群体中的有效性。

新的HER2阴性亚组患者 抗HER2治疗是否有效正在验证中

该研究结果表明，CELx-HSF试验是一种可靠的、可广泛使用的生物标记物分析方法，能够从HER2阴性乳腺癌患者中识别出肿瘤细胞动态HER2信号传导功能障碍者。

通过CELx-HSF检测，发现了HER2阴性乳腺癌患者一个新的亚组，其HER2信号异常（HER2-/HSFs+），或可能从已批准的HER2靶向治疗中获益。但考虑到本研究中患者样本和支持信息在分析前已经获知，因此还不能认为CELx HSF检测结果与治疗应答或患者结局有明确的因果关联。但是，目前已有基于人群的研究在验证，对于这一新的HER2阴性乳腺癌亚组患者，在目前的治疗方案中加入HER2抑制剂或HER2单抗是否能够获益。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Cancer Res Clin Oncol, 146 (3), 605-619 Mar 2020
New HER2-negative Breast Cancer Subtype Responsive to anti-HER2 Therapy Identified
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32036454