新生儿重症监护病房（NICU）中合理用药非常重要，以确保有效治疗，并最大程度减少药物相关的不良事件。尽管有立法方面的努力，但对于婴儿的最佳药物剂量推荐仍缺乏共识。2020年3月，发表在《The Pediatric Infectious Disease Journal》的一项观察性队列研究，旨在将NICU中美罗培南和氟康唑的剂量与基于已发表的婴儿药代动力学（PK）研究的推荐剂量进行比较，看临床医生是否已经根据循证药物剂量改变了处方实践。

婴儿的最佳药物剂量推荐缺乏共识

由于多种因素，对婴儿用药进行的PK研究受到限制，包括婴儿作为研究参与者的伦理学问题、因知情同意等原因造成的招募婴儿入组困难以及时间和费用问题。这就导致在NICU中，给予婴儿的大多数药物缺乏良好的PK数据，并且未经美国食品和药品监督管理局（FDA）的批准。

在NICU中，几乎所有婴儿都至少接受1种未经许可或经说明书使用的药物。这种经说明书用药置婴儿于风险中，包括剂量不足导致治疗无效以及剂量过量增加不良反应的风险。

此外，儿科用药参考指南通常源于成人和青少年数据的外推，但这种形式的给药剂量未考虑婴儿和大龄患者之间的主要生理学差异，包括药物吸收、代谢和排泄等的差异。

NICU中的氟康唑和美罗培南常剂量不足

由于对婴儿用药剂量不合理的担忧，最近的研究都关注婴儿用药的PK研究，以阐明合理的药物剂量。2009年和2011年发表的氟康唑和美罗培南的婴儿PK研究，为这2种抗菌药物提供了基于PK的剂量推荐。2014年，FDA改变了美罗培南的说明书，旨在更新美罗培南的剂量推荐，但氟康唑未作此更改。临床医生是否基于此改变了处方实践，尚不清楚。

发表在《The Pediatric Infectious Disease Journal》的该项研究，评估了美罗培南和氟康唑随时间变化的NICU剂量，并报道了近期发表的婴儿中基于PK的剂量推荐的变化。

研究人员进行了一项婴儿的观察性队列研究，研究对象为出生后年龄＜90天的婴儿，这些婴儿在儿科医疗组（1997～2016）管理的NICU中接受了美罗培南或氟康唑治疗。

研究人员将剂量总量定义为发表的推荐剂量的80%～120%，从而确定每种抗菌药物的合理剂量。

研究人员计算了总体和不同出院年份的合理剂量疗程的百分比。随后使用趋势的非参数检验，评估了合理剂量随着时间的改变，从而评估不同出院年每种抗菌药物合理剂量疗程的比例。

总共3608名婴儿给药了2025个美罗培南疗程和1201个氟康唑疗程。所有美罗培南疗程中，32%为剂量合理（随着时间显著增加，P=0.01），而17%的氟康唑疗程为剂量合理（随着时间显著增加，P=0.01）。

美罗培南和氟康唑的中位剂量等于或低于推荐，因此，剂量不足更常见。

作者认为，氟康唑和美罗培南的实际给药剂量和发表的基于PK的推荐的剂量具有显著的不一致，但对基于PK的推荐剂量的依从性随着时间的推移而有所改善。

根据循证医学更新药品说明书至关重要

总之，NICU中，大多数婴儿未接受基于PK推荐的美罗培南或氟康唑剂量，但美洛培南和氟康唑的合理剂量百分比却随时间增加。作者希望通过本研究使得临床医生认识到这种显著差异。同时，研究表明，该差异主要是由于缺乏标准的新生儿剂量指南，而这种缺乏主要是由于缺乏新生儿研究造成的。

该研究中显示出的对基于PK的推荐剂量的依从性随着时间的推移而有所改善表明，需要对NICU中的医务人员付出更多的教育努力。

该项研究还支持了FDA更新说明书对指导临床实践的重要性。2014年美罗培南说明书的更新可能提高了2016年美罗培南合理用药，因为医院处方通常会在说明书更新后更快地采用新的剂量建议，而这会促进依从性的改善和更合理的用药。

根据当前证据，需要更多的研究以确定哪种信息传播方法对于推动临床实践变革最重要。必须研究新的策略，例如集中化剂量推荐的资源，特别是跨机构的电子健康记录中的剂量建议，以改善采用循证药物剂量的实践。

（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
The Pediatric Infectious Disease Journal: March 11, 2020
Dosing of Antimicrobials in the Neonatal Intensive Care Unit: Does Clinical Practice Reflect Pharmacokinetics-based Recommendations?
https://journals.lww.com/pidj/Abstract/9000/Dosing_of_Antimicrobials_in_the_Neonatal_Intensive.96248.aspx