在50%～60%接受治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Thr790Met突变的出现介导了对第一代和第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性。2020年6月，发表在《Lancet Respir Med》上的一项研究，考察了纳扎替尼在EGFR突变型NSCLC成人中的安全性和有效性。

目的：评估EGFR突变型晚期NSCLC患者中，第三代EGFR TKI纳扎替尼（EGF816）的安全性和活性，该抑制剂可选择性抑制具有Thr790Met或激活突变（或两者均有）的EGFR，同时保留野生型EGFR。

方法：这项开放标签、多中心、1/2期研究的1期剂量递增部分在欧洲、亚洲和北美的9家学术医学中心进行。患者纳入标准如下：年龄≥18岁且患有IIIB-IV期EGFR突变型NSCLC（EGFR突变状态不同，允许既往治疗），至少一个可测量的病变，东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为≤2级。每天口服一次纳扎替尼（以胶囊或片剂形式的7种剂量水平，即75mg～350mg），连续28天。实施双参数贝叶斯逻辑回归模型，该模型以剂量控制原则逐步升级为指导，以提出剂量建议并估算纳扎替尼的最大耐受剂量或推荐的2期剂量（主要结局）。

结果：截至2017年8月31日，180名患者（116名[64%]女性；中位年龄60岁（52～69）；116 [64%]名ECOG体力状态为1级）接受纳扎替尼治疗的七个剂量水平：75 mg（n = 17）、100 mg（n = 38）、150 mg（n = 73）、200 mg（n = 8）、225 mg（n = 28）、300 mg（n = 5）和350 mg（n = 11）。在每天接受150 mg、225 mg或350 mg纳扎替尼的6名（3%）患者中，观察到7种剂量限制性毒性。尽管未达到最大耐受剂量，但推荐2期剂量为每天一次150 mg（片剂）。最常见的全因不良事件为皮疹（所有子类别111名[62%]患者，斑丘疹72名 [40%]，痤疮性皮炎22名 [12%]）、腹泻（81名[45%]）、瘙痒（70名 [39%]）、疲劳（54名[30%]）和口腔炎（54名[30%]），大部分为1～2级。在所有剂量下，99名（55%）患者报告了3～4级全因不良事件，最常见的是皮疹（所有子类别组27名[15%]）、肺炎（12名[7%]）、贫血（10名[6%]）和呼吸困难（9名[5%]）。16名（9%）患者发生疑与药物相关的严重不良事件。

解释：纳扎替尼具有良好的安全性，皮肤毒性低，主要为斑丘疹，需要减少最小剂量。

（选题审校：徐晓涵 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2020 Jun;8(6):561-572.
Safety and efficacy of nazartinib (EGF816) in adults with EGFR-mutant non-small-cell lung carcinoma: a multicentre, open-label, phase 1 study
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31954624