60岁男性，因肾下腹主动脉急性血栓形成，接受肝素-尿激酶置管溶栓抗凝治疗，没成想4小时后出现急性肾动脉血栓形成、血小板计数及肾功能进行性下降，原因为何？

（一）病例介绍

患者男性，60岁，因“双下肢间歇性跛行8年，右下肢静息痛10天”入院。患者10年前开始出现双下肢步行后疼痛并逐渐加重，跛行距离从1000米逐渐进展至50米左右，10天前右下肢出现静息痛，就诊于血管外科，行双下肢CT血管成像示：双侧髂动脉闭塞，为行手术收入院。患者既往有“高血压病、脑梗死”病史，均控制良好。

入院后查血、尿常规、生化、肝肾功能、凝血功能等指标均正常。在局麻下行大动脉造影术，术中发现肾下腹主动脉急性血栓形成，行置管溶栓，溶栓方案为：鞘管泵入肝素钠250U/h，外周泵入肝素钠250U/h，溶栓导管泵入尿激酶5万U/h。4小时后患者突发腰背部剧痛，伴恶心、呕吐，查体腰背部大片暗红色瘀斑，双足趾末梢颜色较术前暗。急行抽血化验血常规：WBC 15.84×109/L，NEUT%87.6%，PLT 110×109/L；凝血指标：Fbg 2.12g/L，APTT 56.4s，D-dimer 358.75mg/L FEU；肾功能：Cr 165μmol/L；腹主动脉CT血管成像示：肾动脉血栓形成，急性肾梗死。次日复查血常规：WBC 17.93×109/L，NEUT%87.8%，PLT 21×109/L，肾功能Cr 570μmol/L；凝血指标：PT 14.8s，INR 1.28，Fbg 5.00g/L，APTT 69.7s，D-dimer 66.74mg/L FEU。术后2天再次复查PLT 17×109/L，肾功能Cr 631μmol/L。患者肾功能及血小板计数进行性下降，情况危急。

（二）病例特点

该患者因肾下腹主动脉急性血栓形成，接受肝素-尿激酶置管溶栓抗凝治疗，4小时后出现急性肾动脉血栓形成、血小板计数及肾功能进行性下降，PLT降低至110×109/L，2天后PLT降至最低值17×109/L，Cr最高升至631μmol/L。

（三）治疗要点和治疗经过

1.患者发生急性肾动脉血栓形成和肾衰竭的原因

患者行动脉置管溶栓术后4小时内发生了急性肾动脉血栓形成，首先考虑是溶栓并发症所致，即溶栓过程中小血栓脱落堵塞肾动脉，造成了急性肾梗死，这可以解释急性肾衰竭的发生。

2.患者发生血小板快速丢失的原因

患者术后2天血小板降至17×109/L，究其原因，有两种可能：①患者术中血管内皮破损、血小板消耗形成血栓；②溶栓时使用肝素导致血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）。该患者发生急性血小板减少更可能是哪个原因呢？

HIT是使用普通肝素或低分子量肝素后诱发的，由免疫介导的血小板计数减少、血栓形成前期状态。其特点是首次用药后5～14天出现中等程度的血小板减少，出现抗血小板因子4（PF4）/肝素抗体（HIT抗体），动静脉血栓形成风险增高，发生率约为1%～10%。HIT可分为速发、迟发及自发三类，速发HIT（rapid-onset HIT）一般为在90天内（特别是30天内）曾有肝素接触史的患者，体内持续存在抗PF4/肝素抗体，再次接触肝素迅速诱发的HIT，发生时间多为再次接触后24小时内；迟发HIT（delayed-onset HIT）表现为HIT发生在肝素停用之后（平均9.2天）；更为罕见但也相对更加可怕的是自发HIT，无肝素暴露史，有病例报道在无肝素暴露的患者体内检测出抗PF4/肝素抗体，致使此类患者在接触肝素后迅速发生血小板减少，研究表明抗体可能来源于细菌感染。HIT与血小板产生和消耗导致的血小板减少的主要区别在于，HIT并不导致出血，而是形成血栓前状态，这对HIT的早期识别相当重要。

目前国际上对HIT的诊断主要依靠检测抗PF4/肝素抗体，同时进行4T评分（表1），若评分较低且抗体检测阴性，可排除HIT；若评分较高且抗体检测阳性，提示HIT高度可能。本例患者否认肝素使用史，此次接触肝素后迅速出现血小板降低，无明显出血表现而是出现急性血栓，怀疑系自发HIT。但因条件所限无法检测抗PF4/肝素抗体，因此只能结合其临床症状、体征和实验室检查结果进行4T评分，该患者结果为4分，即中度可能为HIT。

表1 HIT临床可能性评分系统（4T评分）

注：6～8分为HIT高度可能，4～5分为中度可能，0～3分为低度可能。

3.对该患者可疑HIT的诊断性治疗

根据美国胸科医师协会（ACCP）指南推荐，可疑HIT的初始治疗包括：①停用所有肝素类药物，包括冲洗、肝素涂层导管等，且避免使用低分子量肝素（1B）；②换用其他抗凝药物，因为仅停用肝素类药物不能终止HIT的进展，且其抗凝作用的消失可增加血栓风险，如果存在明显的出血风险而且替代抗凝治疗带来显著风险，应反复评估血栓形成的可能性，同时尽快开始替代治疗；③应避免预防性输注血小板（2C），因HIT导致出血的风险很低，且输注血小板会增加血栓形成风险。HIT抗凝治疗药物及推荐级别见表2。

表2 HIT常用治疗药物

综合分析该患者急性血小板减少的原因，虽有可能为术中血管内皮破损、血小板聚集消耗引起，但血小板降低速度过快，似乎不能单纯用该原因解释。因不排除HIT的可能性，故决定按照HIT的治疗原则，停用肝素及尿激酶。考虑患者肾功不全，在指南推荐的几种替代药物中选择了不经肾代谢的阿加曲班静脉泵入（泵速0.8mg/h）抗凝治疗，监测APTT控制在50～60秒，密切监测患者出凝血情况。次日复查PLT升至51×109/L。

术后2天患者血清Cr 631μmol/L，需给予血液透析治疗，患者透析2天后复查PLT又降至21×109/L，怀疑血小板再次下降与透析时使用肝素封管有关，立即换用阿加曲班稀释液封管。次日复查PLT回升至60×109/L，此后复查逐渐回升至正常，未再出现血小板减少（图1）。这一“再激发”结果也使该患者HIT的可能性进一步增加。

图1 住院期间患者血小板变化情况

4.治疗结果

患者停用肝素、尿激酶，换用阿加曲班后，APTT控制良好，血小板计数也逐渐恢复至正常。肾衰竭方面，患者经血液透析治疗后肾功能也逐渐改善，20天后Cr已降至294μmol/L，病情基本稳定，准予出院，院外继续透析治疗，抗凝药物已过渡为华法林3mg po qd，门诊随诊监测PT/INR。

（四）治疗体会

肝素仍然是目前临床上应用最广泛的抗凝药物之一，疗效确切、价廉易得，但它同时也是一柄双刃剑。HIT是肝素治疗的并发症之一，病死率较高，进展较为迅速，且HIT相关抗体检测并不普及，诊断缺乏金标准，给临床早期鉴别和治疗带来了一定困难。对于使用肝素出现血小板减少的患者，我们一方面要结合肝素疗程、剂量、使用史、症状体征等尽快明确HIT诊断，另一方面要根据患者具体情况考虑合适的替代治疗。因本例患者并发急性肾衰竭，制定药物治疗方案时要考虑药物的药代动力学性质等，并根据肾功能水平调整药物剂量，这些方面都需要药师发挥专业优势。

（五）专家点评——李大魁

肝素出现血小板减少越来越被临床重视了，关键是及早发现和处理，尤其是在复杂临床情况下（如急性肾衰竭）的处理方法。本例介绍了成功的经验。

参考文献

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都丽萍，北京协和医院药剂科主管药师，临床药师

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：150-155
出版：人民卫生出版社