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肿瘤免疫治疗 百年自渡然后渡人

来源:环球医学编写    时间:2020年11月27日    点击数:    5星

近一个世纪以来,晚期癌症患者有如身陷万丈迷津,遥亘千里,并无舟楫可渡。免疫治疗出现,则像一叶扁舟,将无数绝望的癌症患者,渡向了生命的彼岸。

然而,免疫治疗并非生而不凡,而是在坎坷中一路奔跑,在挫折里浴火涅槃,经过长达百年的自渡,才拥有了渡人的可能。

一百多年前 肿瘤免疫疗法“第一次吃螃蟹”

肿瘤免疫治疗的诞生,首先要铭记和感恩的是癌症免疫治疗领域的先驱威廉•科利。为了纪念科利的伟大贡献,1975年以其名字命名了免疫界最高奖项威廉•科利奖。

1890年夏天,刚踏出耶鲁大学和哈佛医学院的大门的科利,在纽约癌症医院(即现在的纪念斯隆•凯特琳癌症中心)独立执业,接诊了一位名叫达希尔的17岁女孩。达希尔在旅行中不小心弄伤了手臂,几周后,手臂不仅没自愈,反而开始肿胀且疼痛难忍。

科利检查后诊断,达希尔的手臂并非感染,而是患上了软组织肉瘤,且肿瘤已经侵袭到了骨骼。科利截掉了达希尔的右前臂,试图阻止癌症扩散,然而无力回天。几个月后,科利眼睁睁看着这个花季少女在痛苦中死去。达希尔的离世,让初出茅庐的科利深受触动,立志要寻找出能治愈肉瘤的新方法。

科利决定从15年的医院病例档案里寻找线索。没想到,还真有所发现。一位叫施泰因的德国人,颈部长了一个巨大的肿瘤,医生们看后都纷纷摇头,让他回家准备后事。谁知祸不单行,另一种疾病——丹毒也伺机袭来。此时抗生素尚未问世,施泰因只能听天由命。可是奇迹发生了——施泰因的肿瘤渐渐消失了。

科利看到这一特殊病例的时候,已经是7年之后。为了验证这位男子是否仍在存活,科利来到当时纽约市中德国人聚集地曼哈顿下东区,挨家挨户敲门寻找施泰因。我们可以脑补一下当面的画面,吃闭门羹被人骂是肯定是少不了的。可是上天不负有心人,他居然真的找到了,施泰因仍然健康存活。

通过查阅大量文献,科利还找到了另外47例类似病例。这让科利认识到,这一切并非全是偶然。科利脑洞大开:如果感染能令肿瘤消退,我们为何不故意制造感染来治疗癌症呢?

之后,科利开始尝试直接给癌症患者注射活的化脓链球菌!在这之后40年的行医生涯中,科利用类似的方法对超过1000名癌症患者进行了治疗,其中不乏有治愈者。

曾被放疗化疗盖过风头 被遗忘在角落里

然而,这一方法到底是如何治好患者的呢,谁也说不清楚,注射细菌的剂量和次数,也是科利随用随调,效果并不确定,并且还治死了人。大家都认为科利的治疗方法更像是“祖传老偏方”。

随着放疗与化疗的发展,科利的疗法逐渐被人遗忘在角落里。1965年,美国癌症协会还把科利毒素官方盖章“未经证实的癌症治疗方法”。癌症与免疫系统的第一次交锋,就这样草草收场。

幸运的是,科利一双儿女Bradley和Helen,不仅双双继承了父亲的遗志,也继承了科利的不屈不挠的精神。在经历无数挫折之后的20世纪60年代末,Helen幸遇伯乐“现代肿瘤免疫学之父”Lloyd Old,即发明了卡介苗(BCG)的大科学家。有了Old这位大科学家的支持,癌症免疫学的发展逐渐步入正轨,越来越多的年轻学者也投身了这个领域,并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。用一句现在流行的话来说,他们改变了潮水的方向。

基础理论领域取得突破 肿瘤免疫治疗蓬勃发展有了可能

肿瘤免疫治疗之所以能够洗脱骗人罪名走出低潮,得益于基础领域的科学家几十年埋头耕耘,肿瘤免疫理论取得了重大突破。

1909年,Ehrlich首次提出免疫监视学说,认为免疫系统可以遏制肿瘤的发生,免疫功能异常是肿瘤发生的基本原因之一。

1959年,澳大利亚免疫学家Burnet和Thomas完善了“免疫监视”理论,即免疫体系中有识别和区分敌我的“侦查系统”,能够识别恶性肿瘤细胞并进而清除,从而抑制肿瘤的发生发展,为免疫疗法治疗癌症提供了重要理论依据。

百年浴火涅槃 肿瘤免疫治疗迎来自己的时代

尽管免疫疗法治疗癌症,似乎实践上和理论上都有了一丝光亮,然而,如何激活自身的免疫系统,特别是T细胞(可以理解为攻击细菌/癌细胞的“大炮”)来对抗癌症,成为科学家们关注的一个重要的方向。

1987年,法国的科学家团队发现了T细胞上有一个跨膜受体CTLA-4,但不知其具体有何作用。

美国学者艾利森教授一直致力于研究免疫系统(特别是T细胞)和癌症的相互作用,特别是在发生癌症情况下,癌细胞似乎通过一种“刹车”作用,抑制着T细胞发挥作用。1996年,艾利森在小鼠实验中首次发现,CTLA-4扮演的就是“刹车”的角色,抑制CTLA-4能够激活T细胞持续对癌症进行攻击,并开发出了CTLA-4抗体。

在随后的人体研究中,CTLA-4抗体表现出色,为黑色素瘤患者带去了希望。2011年3月25日,CTLA-4抗体制成的药物ipilimumab被FDA批准上市,用来治疗转移性黑色素瘤,这是免疫疗法的一次伟大的胜利。此时距离科利首次尝试肿瘤免疫治疗,已经是一百年多年以后。

尽管艾利森不是第一个提出用免疫疗法治疗癌症的人,但其率先将免疫疗法CTLA-4用于癌症治疗实践,也为后续免疫疗法用于治疗癌症带来了新启示。

而说到CTLA-4,就不得不提到另外一个“刹车”分子——PD-1。

1992年,日本京都大学免疫学家本庶佑教授发现了另外一个位于T细胞上的重要免疫抑制受体分子PD-1。不过,在当时的学术界并未引起太大波澜。

7年后,耶鲁大学著名的华人科学家陈列平教授,在肿瘤细胞表面发现了与PD-1相结合的配体分子PD-L1。

随后本庶佑教授又证实,PD-1与PD-L1结合,在免疫反应中负责“踩刹车”,科学界才对它们产生了兴趣,PD-1免疫疗法用于治疗癌症才成为了可能。

自此,针对PD-1/PD-L1途径(抗PD疗法)的癌症免疫疗法,进入了发展快车道。2013年,《科学》杂志将免疫疗法列为当年科学的十大突破之一,标志着癌症治疗方法的彻底转变。

2015年,近91岁高龄美国前总统卡特确诊晚期黑色素瘤,脑中的有4转移灶,在接受新药帕博利珠单抗治疗4个月后,脑内肿瘤消失。4个月达到无癌状态,可谓神奇!肿瘤免疫治疗自此家喻户晓。5年后的今天,卡特仍然存活,前几天还发表声明祝贺拜登当选美国总统。

2015年《新英格兰医学杂志》还报道了一位49岁的黑色素瘤患者,CTLA-4抗体联合PD-1抗体治疗3周后,转移瘤消失。这大大增强了科学家们通过免疫疗法战胜癌症的信心,也表明CTLA-4和PD-1通过协同作用,联合抗癌。

艾利森实验室2017年发表在《细胞》杂志的上的结果显示,CTLA-4抗体和PD-1抗体通过影响不同类型的T细胞,来发挥抗肿瘤的作用。

在免疫抑制通路相关研究取得累累硕果的同时,1989年,以色列威兹曼研究所的免疫学家Zelig Eshhar开发了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法——CAR-T细胞疗法。在实验室里,通过基因工程技术,将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”,专门识别体内肿瘤细胞,高效地杀灭肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法对特异性免疫识别肿瘤疗法给出了重要思路。在后续的临床研究中,CAR-T疗法在急性白血病的治疗上响应率惊人。2017年,CAR-T疗法被FDA批准上市。

百年浴火涅槃,以CTLA-4、PD-1通路为代表的免疫检查点抑制剂和CAR-T的成功,肿瘤免疫治疗迎来了自己的时代。

免疫治疗的宏愿:将每一位癌症患者渡向生命的彼岸

目前肿瘤免疫治疗虽仍不完美,但已经真真切切地给癌症病人带来了福利。以免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体为例,虽然也面临着耐药、超进展、副反应等问题的困扰,但免疫治疗一旦起效可以带来长期生存,给患者带来生的希望。

我们有理由相信,免疫治疗目前取得的成绩,只是开始,传奇必将继续!终有一天,日渐完美的肿瘤免疫治疗,会将每一位癌症患者渡向生命的彼岸。


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