随着年龄增长，免疫系统也跟着日益不中用，这是否会让免疫治疗的抗癌效果大打折扣呢？2020年9月，中国学者发表在《Front Oncol》的一项系统评价和荟萃分析，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中考察了年龄对基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗疗效的影响。

衰老的免疫系统 是否为ICI+疗法疗效的绊脚石？

ICI的出现改变了肺癌的治疗模式。然而，只有大约20%的晚期肺癌患者能从ICI单药治疗中获益。但基于ICI的联合治疗（联合其他检查点抑制剂、化疗、靶向治疗或放疗）的益处已经得到公认。

最近，已经证明ICI+其他疗法（其他ICI、化疗、放疗和靶向治疗）能协同提高ICI治疗NSCLC患者的疗效，几项随机对照试验（RCTs）和系统评价已经给予了证实。

癌症主要发生在老年患者中，高龄也与癌症不良预后相关。与年轻人相比，老年人的免疫系统在衰老过程中会经历重塑，称为免疫衰老，即抵抗肿瘤的能力减弱，各种免疫细胞的功能下降。

免疫衰老可导致CD8+T细胞数量减少，包括T细胞受体多样性和增殖能力降低。此外，免疫衰老可导致功能缺陷，如CD28表达降低，Tim-3和程序性细胞死亡蛋白1（PD1）上调，细胞因子生成和IL-2信号转导减少，穿孔素和颗粒酶分泌减少。

根据上述临床前数据推测，与年轻患者相比，老年患者从ICI治疗中的获益有限。然而，一些研究表明，ICI治疗的获益与年龄无关。

一般来说，由于生理功能的下降，许多老年患者对ICI联合免疫治疗、化疗、放疗或靶向治疗不耐受。一些研究还表明，ICI联合免疫治疗、化疗、放疗和/或靶向治疗对老年人不如年轻人有效。

NSCLC年轻患者和老年患者 ICI+治疗疗效相当

发表在《Front Oncol》的这项系统评价和荟萃分析，考察了不同年龄NSCLC患者（以65岁作为分界点）基于ICI的联合治疗获益是否有差异。

在PubMed、Embase和Cochrane数据库中，系统检索ICI+其他疗法（包括其他ICIs、化疗、靶向治疗或放疗）的RCTs，其中包含根据患者年龄划分的死亡和疾病进展的可用风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。检索的截止日期为2020年5月25日。

首先，基于每项试验的HRs计算年轻和老年患者的汇总HRs。其次，用随机效应模型评估老年患者与年轻患者相比疾病进展或死亡的HRs汇总比率。估计的汇总HR比率低于1，则表示老年患者的疗效更好，高于1表示年轻患者的效果更好。

共有10项符合条件的RCTs纳入荟萃分析。比较ICI联合其他疗法与非ICI方案的总生存期（OS）的汇总HR，年轻患者为0.67（95%CI 0.58～0.78），老年患者为0.79（95%CI 0.70～0.90）。老年患者与年轻患者相比的OS的汇总HRs比率为1.16（95%CI 0.99～1.34），表明年轻患者与老年患者之间没有统计学显著差异。

与OS相关的研究结果一致，分析也表明，基于ICI的免疫治疗可显著延长年轻患者和老年患者的无进展生存期（PFS）（HR=0.55；95%CI 0.47～0.66；HR=0.64；95%CI 0.57～0.71）。PFS的汇总HRs比率，也观察到同样的结果（HR=1.15，95%CI 0.91～1.46），表明基于ICI的联合治疗在NSCLC年轻患者和老年患者中疗效相当。

总之，在以65岁为年龄界限的年轻和老年NSCLC中，基于ICI的联合治疗vs非ICI治疗的疗效比较结果相当。

65岁以上老年患者 ICI+治疗的疗效不会打折

年龄影响宿主免疫力，因此可能影响ICI治疗的有效性。虽然一些荟萃分析发现，ICI的治疗效果与年龄无关，但这些荟萃分析主要关注在ICI单药治疗或所有肿瘤治疗上，没有具体研究年龄对ICI联合其他疗法在NSCLC中的影响。

据研究者所知，这是首项研究年龄对NSCLC患者基于ICI的联合治疗vs非ICI治疗疗效影响的荟萃分析。

在年轻患者中，基于ICI的联合治疗可以降低45%的疾病进展风险和33%的死亡风险。在老年患者中，基于ICI的联合治疗可以降低36%的疾病进展风险和21%的死亡风险。老年患者vs年轻患者的PFS和OS的HRs汇总比率分别为1.16（95%CI，0.99～1.34）和1.15（95%CI，0.91～1.46）。

NSCLC老年患者和年轻患者之间基于ICI的联合治疗的获益，无显著统计学差异，表明NSCLC年轻患者和老年患者中基于ICI的联合治疗的疗效相当。

总之，老年NSCLC患者，无需担心ICI+的疗效。

（选题审校：王楚慧 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Oncol. 2020 Sep 23;10:1671. doi: 10.3389/fonc.2020.01671.
Impact of Age on the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitor-Based Combination Therapy for Non-small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33072551/