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晚期食管癌患者标准治疗失败后无药可选?帕博利珠单抗疗效值得期待

来源:环球医学编写    时间:2020年12月08日    点击数:    5星

食管癌在发展中国家较流行,是癌症相关死亡的第四大原因。在肿瘤领域具有重要地位的KEYNOTE-028,给出了有关帕博利珠单抗治疗食管癌的结果。2018年1月,发表在《J Clin Oncol》的前述研究,考察了抗程序性死亡-1抗体帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的安全性和抗肿瘤活性。

发展中国家食管癌负担尤为沉重

食管癌是全球第八大常见癌症,也是导致癌症相关死亡的第六大原因,每年约造成40万人死亡。食管癌在发展中国家较流行,是癌症相关死亡的第四大原因。男性食管癌患病率高于女性,其发病率和组织学亚型因地理位置而异。在西半球,腺癌的发病率在过去25年中有所增加,主要与肥胖、胃食管反流病和巴雷特食管的发病率增加相关。相比之下,在世界其他地区,特别是在从土耳其东部经中东到蒙古和中国西部/北部的食管癌地带,鳞状细胞癌是主要的组织学亚型,发病率在过去几十年中呈下降趋势。

食道鳞状细胞癌的主要风险因素包括吸烟和饮酒;其他风险因素可能包括饮用热饮和饮食中水果和蔬菜的摄入量有限。最近的基因组分析进一步显示了食管癌组织学亚型之间的差异。分析显示,腺癌相当同质,而鳞状细胞癌至少包括三种分子亚型。

晚期食管癌治疗多为姑息治疗 获益小毒性大

对于食管癌的治疗,目前尚无特异性的化疗或靶向药物获批。超过一半的食管癌患者为晚期或转移性疾病,因此治疗多数是姑息治疗,不仅生存获益有限,还会带来大量的毒性。因此,对于食管癌患者,有很高的未被满足的治疗需求以改善患者结局。

帕博利珠单抗已经在多个肿瘤类型中证实了稳定的抗肿瘤活性和良好的安全性特征,目前超过60个国家批准该药治疗一种或多种晚期恶性肿瘤。

KEYNOTE-028是一项多队列、IB期研究,该研究在程序性死亡配体-1(PD-L1)阳性晚期实体肿瘤患者中评估了帕博利珠单抗。发表在《J Clin Oncol》的本文,报道了食管癌队列的结果。

研究患者的入组标准为,食管或胃食管交界处鳞状细胞癌或腺癌,患者标准治疗失败,并具有PD-L1阳性肿瘤。符合条件的患者每2周接受帕博利珠单抗10mg/kg直至2年或证实为疾病进展或出现不耐受的毒性。前6个月每8周评估一次应答,此后每12周评估一次。主要终点为安全性和总应答率,总应答率由研究者按照实体肿瘤应答评估标准1.1版(RECIST V1.1)进行审查确定。

晚期食管癌标准治疗失败后 一多半仍可从帕博利珠单抗中获益

83名标本可评估PD-L1表达状态的食管癌患者中,37人(45%)具有PD-L1阳性肿瘤,纳入了其中的23人。患者中位年龄为65岁,78%为鳞状组织学,87%既往接受了2种晚期/转移性疾病的治疗。

数据截止时(2017年2月20日),中位随访期为7个月(范围,1~33个月)。9名患者(39%)出现治疗相关不良事件,最常见的为食欲下降、淋巴细胞计数下降、全身皮疹和皮疹(每种2名患者(9%))。无4级不良事件或死亡与帕博利珠单抗相关。总应答率为30%(95% CI,13~53),中位应答持续时间为15个月(范围,6~26个月)。六基因干扰素-g基因表达特征分析显示,具有较高的干扰素-g复合评分的患者接受帕博利珠单抗治疗后,进展推迟,应答增加。

在深度预治疗的PD-L1阳性晚期食管癌患者中,帕博利珠单抗具有可管理的毒性和持久的抗肿瘤活性。

该研究中,复发或转移性PD-L1阳性食管癌患者的总体安全性特征与既往报告的帕博利珠单抗治疗的其他晚期恶性肿瘤患者相似,并且未发生预期外的治疗相关AEs。因为帕博利珠单抗针对的是免疫细胞和非肿瘤细胞,而且既往观察到,帕博利珠单抗在其他肿瘤类型(包括胃、头颈部和非小细胞肺癌)患者的鳞状细胞和腺癌组织学上显示出单药治疗活性,研究者期望无论组织学亚型如何,帕博利珠单抗治疗食管癌都具有抗肿瘤活性;因此,食管鳞状细胞癌和腺癌(包括GEJ)患者均被纳入此队列。

在PD-L1阳性、重度预处理的晚期食管癌患者中,帕博利珠单抗与具有前景的初步抗肿瘤活性和可管理的毒性相关。总的来说,超过一半患者肿瘤的目标病灶自基线缩小。与其他肿瘤类型类似,对帕博利珠单抗的应答程度因组织学亚型而异,40%的腺癌患者和28%的鳞状细胞癌患者出现部分应答,总体ORR为30%(95% CI,13%~53%)。应答发生在早期,初始应答的中位时间为4个月(范围,2~8个月),且应答持久,中位DOR为15个月(范围,6~≥26个月)。

然而,该研究的样本量较小,肿瘤活检标本储存条件具有差异,因此需要在更大型的患者队列中进一步评价。另外,KEYNOTE-028研究中的患者的肿瘤都有一定程度的PD-L1表达,因此该研究的结果不能轻率地推广至晚期食管癌和真正PD-L1阴性肿瘤患者中。


(选题审校:谈志远 编辑:丁好奇)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)
 


参考资料:
J Clin Oncol. 2018 Jan 1;36(1):61-67.
Safety and Antitumor Activity of the Anti-Programmed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29116900
 

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