200年前，心外膜冠脉阻塞病变被普遍认为是心绞痛的发病机制；100年前，血栓急性阻塞心外膜冠脉被认为是急性心肌梗死的发病机制；近20年，冠脉微血管功能障碍（CMD）对于心肌缺血的影响越来越受到各方重视。尽管CMD日益引发关注，但其药物治疗尚未明确。2020年10月，首都医科大学附属北京安贞医院和北京友谊医院的学者发表在《Front Cardiovasc Med》的一项关于冠状动脉血流储备的系统评价和荟萃分析，考察了口服药物对心外膜无明显冠状动脉狭窄患者CMD的影响。

一多半心绞痛患者有CMD且与心衰有关 但治疗尚未明确

有心绞痛症状但无阻塞性冠状动脉疾病（CAD）患者的诊断和治疗一直是难点。这些患者被认为高达50%～65%有CM，这与舒张性心衰有关。

在过去的20年里，大量研究使用有创和无创成像技术来评估冠状动脉的微血管功能，增加了大家对CMD和微血管缺血的认识。CMD是一个宽泛的术语，包括四个主要类型和多个亚型，它们可能重叠。

然而，对于CMD的治疗，仍然没有明确的指南。虽然降压药物的适应证中无CMD，但最近的研究表明，ACEIs、ARBs和CCBs对改善冠脉血流储备（CRF）可能有作用。此外，有关CMD药物治疗有效性的数据仍然很少。大多数关于这方面的研究结果都不一致。

目前，根据欧洲心脏病学会（ESC）关于CMD的声明文件，包括ACEI、他汀和β受体阻滞剂在内的药物，均可用于治疗CMD。一些综述表明，运动、控制风险因素和药物治疗（如ACEIs、ARBs和他汀）可能是有效的一线治疗，而包括尼可地尔和雷诺嗪在内的药物可能是有效的二线治疗。然而，关于β受体阻滞剂、CCB和雷诺嗪的治疗效果，这些建议存在争议，并且没有给出确切的治疗时间。

荟萃分析：4种药物可改善CMD患者CFR

发表在《Front Cardiovasc Med》的本系统评价和荟萃分析，再次探讨了心血管药物对无阻塞性CAD患者CFR的影响。

研究者检索了从建库到2019年11月15日的PubMed、EMBASE和Cochrane数据库。纳入报告了无阻塞性CAD患者口服药物治疗后自基线到随访期CFR情况的研究。使用随机效应模型汇总数据。主要结局为口服药物治疗后自基线到随访期CFR的变化。

共纳入包括845名受试者的46项研究。与基线相比，ACEIs、ARBs[标准平均差（SMD）：1.12；95%CI：0.77～1.47]和他汀治疗（SMD：0.61；95%CI：0.36～0.85）可改善CFR。

6～12个月的钙通道阻滞剂（CCB）治疗改善了CFR（SMD：1.04；95%CI：0.51～1.58）。

β受体阻滞剂（SMD：0.24；95%CI：-0.39～0.88）和雷诺嗪治疗（SMD：0.31；95%CI：-0.39～1.01）与CFR的改善不相关。

因此，确诊或疑似CMD患者，ACEIs、ARBs和他汀治疗与CFR改善相关。在随访6～12个月的患者中，CCBs也可改善CFR。β受体阻滞剂和雷诺嗪对CFR无影响。

未来应进一步明确以上治疗是否可延长生存期和减轻症状

ACEIs和ARBs可改善CFR，与既往研究结果一致，机制可能与其抗炎和抗氧化特点以及改善冠状动脉内皮功能障碍和扩张血管的作用有关。因此，ACEI改善微循环功能和左心室舒张功能，不仅仅依赖于其降压和抗心室重构作用。

他汀类早期治疗与改善微循环功能相关，这与以前的研究结果相似。他汀类药物保护微循环功能的机制包括抗炎、内皮保护和对左心室的抗重塑作用。他汀类药物治疗的获益也可能与一氧化氮水平升高和内皮素-1表达降低有关。

在随访0～6个月的患者中，CCBs显示CFR有所改善，随着随访时间的延长，发现药物是有效的。因此，先前研究为阴性结果可能是由于治疗时间不够。CCBs可能通过舒张血管改善微循环。

该研究发现β受体阻滞剂并不能改善CFR。然而，既往许多研究表明，β受体阻滞剂具有微循环保护作用，归因于其抗氧化和内皮保护作用。该研究发现雷诺嗪并不能改善CFR，其他研究也得出了类似的结论。然而，有研究表明雷诺嗪可能通过改善心绞痛症状来改善冠脉微血管功能。研究结果不一致可能是由于剂量和治疗时间不足。

雷诺嗪可通过影响丙酮酸脱氢酶活性，改善心肌能量代谢，抑制心肌细胞的晚期钠电流，减少钙内流，从而改善舒张功能和心肌灌注，发挥其抗缺血作用。然而，这一效果只有在高浓度下才能达到。需要更多的大规模随访研究来充分阐明这一点。

除了以上药物外，运动和减肥也可以通过恢复内皮功能障碍和受损的血管功能来改善血管功能。微血管性心绞痛的有效治疗需要积极控制危险因素，而最有效的方法之一就是运动。

应进行进一步研究，以确定特定治疗是否与延长生存期和减轻症状有关。

总之，他汀、ACEI和ARB治疗0～12个月可改善无梗阻性冠心病患者的CFR。在随访6～12个月的患者中，CCBs和β受体阻滞剂与CFR改善相关。雷诺嗪治疗一个月与CFR改善无关。

（选题审校：王冠儒 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Cardiovasc Med. 2020 Oct 30;7:580419.
Effects of Oral Drugs on Coronary Microvascular Function in Patients Without Significant Stenosis of Epicardial Coronary Arteries: A Systematic Review and Meta-Analysis of Coronary Flow Reserve
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33195465/