2021年1月，发表在《Lancet Respir Med》的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，调查了接受霉酚酸酯治疗的全身性硬化症相关间质性肺病患者使用尼达尼布的有效性和安全性。

背景：在尼达尼布用于全身性硬化症治疗的安全性和有效性试验（SENSCIS）中，尼达尼布降低了全身性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）患者的用力肺活量（FVC）下降率。随机化前接受霉酚酸酯稳定治疗至少6个月的患者可以参加。该亚组分析的目的是根据基线时霉酚酸酯的使用情况，考察尼达尼布的疗效和安全性。

方法：SENSCIS试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，其中SSc-ILD患者被随机分配（1:1）接受口服尼达尼布150 mg每天2次或安慰剂，至少52周。在预先指定的亚组分析中，研究者分析了主要终点指标——基线时使用霉酚酸酯52周，FVC的下降率。在一项事后分析中，研究者分析了基线使用霉酚酸酯的亚组预测52周FVC绝对下降至少3.3%的患者比例（SSc-ILD患者FVC恶化最小临床重要差异值推荐）。基线使用霉酚酸酯的亚组报告了不良事件。对至少使用1剂研究药物的所有受试者进行分析。研究者使用包括抗Scl-70抗体状态、年龄、身高、性别和基线FVC作为协变量，基线按时间，治疗按亚组，治疗按亚组按时间相互作用作为关键词的随机系数回归模型（具有随机斜率和截距），分析FVC的年下降率。SENSCIS注册于ClinicalTrials.gov，NCT02597933，现已完成。

结果：2015年11月30日～2017年10月31日，筛选了819例受试者，并将576例受试者纳入研究，随机分配至尼达尼布（288例）或安慰剂（288例）进行治疗。尼达尼布组288例中有139例（48%）和安慰剂组288例中有140例（49%）在基线时使用霉酚酸脂。基线时使用霉酚酸脂的患者中，调整后的FVC年平均下降率为：尼达尼布组-40.2 mL/年（SE19.8），安慰剂组-66.5 mL/年（19.3）（差异：26.3 mL/年[95%CI -27.9～80.6]）。基线时未使用霉酚酸酯的患者中，调整后的FVC的年平均下降率为：尼达尼布组-63.9 mL/年（SE 19.3），安慰剂组-119.3 mL/年（19.0）（差异：55.4 mL/年[95% CI 2.3～108.5]）。研究者未发现使用霉酚酸脂后，亚组间尼达尼布与安慰剂对FVC年下降率的影响存在异质性（交互作用的p值=0.45）。在一项事后分析中，无论对于基线使用霉酚酸酯的患者（138例中40例[29%] vs 140例中56例[40%]；比值比0.61[0.37 vs 1.01]）还是未使用霉酚酸酯的患者（149例中59例[40%] vs 148例中70例[47%]；0.73[0.46至1.16]），尼达尼布组FVC绝对下降至少3.3%的患者比例均低于安慰剂组。两个亚组之间的尼达尼布不良事件情况相似。腹泻是最常见的不良事件，基线时使用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布组139例患者中106例（76%）出现腹泻，安慰剂组140例患者中，48例（34%）出现腹泻；基线时未使用霉酚酸酯的患者中，尼达尼布组149例患者中112例（75%）出现腹泻，安慰剂组148例患者中，43例（29%）出现腹泻。在整个试验期间，19例患者死亡（尼达尼布组10例，安慰剂组9例）。尼达尼布组的1例死亡被认为与研究药物相关。

解释：基线时无论使用或未使用霉酚酸酯的SSc-ILD患者，尼达尼布均能降低间质性肺疾病的进展，在亚组之间未监测到治疗效果的异质性。使用霉酚酸酯的亚组中，尼达尼布的不良事件情况相似。本研究的结果表明，霉酚酸酯和尼达尼布的联合应用为SSc-ILD患者提供了一种安全的治疗选择。对于SSc-ILD的初始联合治疗与序贯治疗的获益，还需要更多的数据。

（选题审校：徐晓涵 编辑：吴星）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2021 Jan;9(1):96-106.
Efficacy and safety of nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease treated with mycophenolate: a subgroup analysis of the SENSCIS trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33412120/