83岁老奶奶，因“发热伴心悸1天”就诊，相关检查后考虑感染合并严重心律失常，立即予以心电监护、补液、抗感染及胺碘酮150mg溶于5%葡萄糖注射液7ml缓慢静脉推注（1ml/min）药物复律治疗。没成想，胺碘酮推注第10秒后患者出现呼吸困难，怎么回事？

【病例介绍】

患者女性，83岁，主因“发热伴心悸1天”来诊。患者就诊前一天出现发热伴咳痰，体温最高38.8℃。我院查心电图见心房颤动律，心率（140~170）次/min。

既往史：

患有慢性支气管炎10年，长期喘息及反复感染，规律应用沙美特罗替卡松气雾剂吸入治疗；患永久性心房颤动8年，长期服用华法林1.5mg每日1次治疗并监测INR控制理想；另有冠心病、慢性心力衰竭、高血压和糖尿病病史。曾有青霉素皮试阳性史。

入院查体：

体温38.5℃，心率166次/min，呼吸21次/min，血压121/83mmHg。神清，双肺散在少量哮鸣音，右肺下叶听诊区可闻及少许吸气末湿啰音；心音强弱不均，未闻及明显病理性杂音。腹部无异常体征。双下肢无水肿。

辅助检查：

血常规正常；
血生化：CK 33U/L，AST 65U/L，Na 131mmol/L，Cl 82mmol/L；
血TNI，BNP正常；
尿常规：WBC（-），RBC 5~8/HP；
胸片见双肺纹理增粗。

诊疗经过：

考虑感染合并严重心律失常，立即予以心电监护、补液、抗感染及胺碘酮150mg溶于5%葡萄糖注射液7ml缓慢静脉推注（1ml/min）药物复律治疗。在开始胺碘酮推注第10秒后患者出现呼吸困难并双肺哮鸣音增多，呼吸31次/min，伴心率下降至60次/min左右。立即停用胺碘酮，患者心率未再下降但呼吸困难进一步加重，出现呼吸减慢、深大，下降至（6~8）次/min，血压降至83/36mmHg，SpO2降至85%，听诊双侧肺部呼吸音微弱；意识丧失，小便失禁。马上行简易呼吸器结合纯氧辅助通气并加用甲泼尼龙40mg静脉注射、布地奈德2mg雾化及茶碱静脉滴注等治疗。10分钟后患者症状逐渐缓解，意识恢复，呼吸困难缓解，频率升至16次/min，呼吸音强度恢复正常，双肺可闻及明显哮鸣音。心电监护示SpO2回升至98%，心率129次/min。完善心肌酶、肝肾功能等血液检查正常，血白细胞轻度升高。胸片见右下肺片状影，考虑肺炎。后继续给予甲泼尼龙40mg静脉滴注每日2次及雾化、茶碱、补液、抗感染和物理降温等治疗。后患者病情稳步好转，入院后第3天体温恢复正常，肺部哮鸣音消失，湿啰音减少。至第5天复查血液化验白细胞正常，胸片片状影减少。10天后出院带药继续治疗。

【病例讨论】

本例患者应用胺碘酮前已存在如哮喘、慢性支气管炎、急性肺部感染等急、慢性气道高反应状态。在应用胺碘酮后数分钟内出现呼吸困难、肺部哮鸣音的哮喘症状、体征发作并迅速进展至呼吸停止。经过抢救及抗哮喘治疗后症状迅速缓解，且在之后通过心电图、心肌酶、头部CT等除外了急性心肌梗死、脑血管病等可能产生类似表现的其他危重症，支持支气管哮喘危重发作诊断。高龄患者此种危急的不良反应如若诊断和治疗不及时，极有可能导致临床死亡。而出如此凶险病程的原因，我们考虑主要源自胺碘酮药物本身的独特作用机制和老年高龄患者自身机体的特殊性。

首先从胺碘酮药物特性来讲，其面世今已经五十余年。初始的研制目的是治疗心绞痛，但其后研究者发现其可以抑制心房及心肌传导纤维的快钠离子内流，减慢传导速度及减低窦房结自律性。具有显著地延长动作电位时限和不应期作用，是最具代表性的Ⅲ类抗心律失常药。随着之后对其作用机制了解的深入，临床医师发现胺碘酮有β受体阻滞作用，可抑制气道平滑肌β1受体活性，使气道平滑肌收缩［1］。与常用β受体阻滞剂不一样的是，胺碘酮是以抑制腺苷酸环化酶形成和减少β受体数目的机制起到非竞争性阻滞作用［2］。理论上该药理学作用可以导致哮喘发作。国外学者［3］早在20世纪80年代就曾描述1例61岁稳定期哮喘患者使用胺碘酮治疗心律失常后哮喘发作。在单纯停药2天后呼吸道症状明显。且再次应用胺碘酮后哮喘再次发作，停药后症状缓解。此后国内外又有数例类似报道，而本文所描述患者的哮喘发作就与胺碘酮的β受体阻滞作用相关，但其严重程度实属罕见。深究患者哮喘“灾难性”发作的原因，我们认为很可能还与胺碘酮可以通过影响β受体以外的途径，如直接抑制儿茶酚胺和交感神经活性降低呼吸中枢自律性，加快危重哮喘发作时呼吸肌疲劳和呼吸中枢抑制的发生有关。所以一旦出现支气管痉挛剧烈发作致气道梗阻，数分钟内即可发生呼吸停止。

另一方面，从患者本身的特殊性方面来说。我们通过长时间临床观察还发现无论是国际还是国内相关病例报道，胺碘酮诱发支气管哮喘发作的患者普遍年龄偏大。除了本文患者年龄达到85岁以外，国外已报道的数例患者平均年龄也接近70岁。而众所周知，哮喘及胺碘酮所治疗的心脏疾病的高发年龄均不限于此较高年龄段。我们认为，除了胺碘酮的药理学特性外，老年哮喘患者的生理、病理学特性与该现象的出现也密不可分。

流行病学研究显示，鉴于目前呼吸功能诊断手段的复杂性和局限性及针对性标准的缺失，造成了部分该年龄段不能配合完成检查的拟诊患者确诊困难，老年人哮喘的实际患者数量可能被低估［4］。由于多种并发症存在，哮喘在老年人中常被延迟诊断，甚至误诊为心源性呼吸困难或慢性阻塞性肺疾病。实际上在欧洲和美国的相关研究显示，年龄超过65岁的老年人群中哮喘的发病率波动于1.8%到10.3%之间。支气管哮喘这一所谓“青少年多发”的疾病在老年人中的发病率和患病率与其他年龄群体相比差异不大。而且其对于老年病患的生存质量、住院时间、医疗花费及病死率的影响更大［5，6］。部分学者鉴于老年哮喘的特异发病机制、受其他并发疾病的影响程度以及治疗复杂性，甚至提出了“老年型哮喘”这一特殊概念来替代原有的“老年患者的哮喘”这一名称。并认为针对性地将这些患者与经典的青少年发病的“哮喘”区别化诊治是使他们获得理想预后的基石［7］。对该疾病实际流行病学特点和患者病理生理特点的理解偏差造成了事实上大量的老年哮喘患者没有接受相应治疗，病情没有得到理想控制，临床存在大量非稳定期的哮喘患者［8］。

此外随着近年来关注该问题的研究和学术文献日渐增多，发现年龄越大的哮喘患者并发症及联合应用的药物数量越多［9］。其中慎用在老年人高血压、冠心病和青光眼治疗中极为重要却又可能导致气道痉挛的β受体阻滞剂是多年来被广泛关注的问题。而具备β受体阻滞作用的胺碘酮在存在气道高反应状态的患者应用时，同样可能引起危重的哮喘急性发作。而相关研究更显示，哮喘本身又是心房颤动发作的独立危险因素，原因可能与抗哮喘药物的副作用相关。

【专家点评】

陈燕启（北京医院急诊科 国家老年医学中心 主任医师）

1.胺碘酮作为经典的Ⅲ类抗心律失常药，自1962年发现以来，被广泛用于各种心律失常的治疗中。其有效性和安全性得到了学术界的广泛认可，相关心脏疾病治疗指南的推荐也确立了它临床应用的前沿地位。但鉴于胺碘酮特殊的作用机制和化学结构，其部分特殊且严重的不良反应如肺间质纤维化、严重肝功能损伤等也越来越受到重视。而这些不良反应中，危重哮喘发作是较为凶险且临床较易被忽视的一种。

2.老年哮喘患者由于其诊断困难、并发症多及控制难度高，更容易受如胺碘酮一类可能诱发气道痉挛的特殊药物影响出现病情加重。

3.胺碘酮应用在老年人这一哮喘发病率不低但诊断率及疾病控制率都不理想的特殊人群中时，就很有可能出现哮喘危重发作这一严重的不良反应事件。值得广大临床医师关注，并在老年心律失常药治疗时更加谨慎的选择。

（文力　陈燕启）

参考文献

1.　 Calis P，Berendsen R，Logeman A，et al. Anesthetic considerations in a patient with amiodarone-induced thyrotoxicosis［J］. Case Report Med，2010，2010：984981.5
2.　 Venkatesh N，Padbury JF，Singh BN. Effects of amiodarone and desethylamiodarone on rabbit myocardial betaadrenoceptors and serum thyroid hormones-absence of relationship to serum and myocardial drug concentrations［J］. J Cardiovasc Pharmacol，1986，8（5）：989-997.
3.　 Hunt D，Kertes P，Venabies S，et al. Exacerbation of bronchial asthma following treatment with amiodarone. Demonstration of an antiadrenergic effect in vitro［J］. Chest.1984，86（3）：492-494.
4.　 Diaz-Guzman E，Mannino DM. Airway obstructive diseases in older adults：from detection to treatment［J］. J Allergy Clin Immunol，2010，126：702-709.
5.　 Oraka E，Kim HJ，King ME，et al. Asthma prevalence among US elderly by age groups：age still matters［J］. J Asthma，2012，49：593-599.
6.　 Bellia V，Pedone C，Catalano F，et al. Asthma in the elderly：mortality rate and associated risk factors for mortality［J］. Chest，2007，132：1175-1182.
7.　 Battaglia S，Benfante A，Spatafora M，et al. Asthma in the elderly：a different disease［J］? Breathe，2016，12：18-28.
8.　 Enright PL，McClelland RL，Newman AB，et al.Underdiagnosis and undertreatment of asthma in the elderly. Cardiovascular Health Study Research Group［J］. Chest，1999，116：603-613.
9.　 Wardzynska A，Kubsik B，Kowalski ML. Comorbidities in elderly patients with asthma：association with control of the disease and concomitant treatment［J］. Geriatr Gerontol Int，2015，15：902-909.

（环球医学编辑：常路）

来源：《老年疑难危重病例解析》
作者：杨继红
页码：28-31
出版：人民卫生出版社